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La genetica del tumore polmonare spiegata a tutti

Parere degli esperti|timepubblicato il
La genetica del tumore polmonare spiegata a tutti

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’approccio al paziente affetto da neoplasia polmonare è totalmente cambiato nell’ultimo ventennio grazie al progredire delle tecniche diagnostiche e al contemporaneo sviluppo di nuove terapie innovative ed efficaci. Fino agli anni Novanta le chances a disposizione per la cura di pazienti con tumore del polmone in stadio avanzato non operabile o metastatico erano veramente ridotte e il massimo obiettivo raggiungibile consisteva in un miglioramento della qualità della vita e aun lieve incremento della sopravvivenza. Il trattamento inoltre era simile per tutti i pazienti e consisteva in uno schema di chemioterapia prescritto in base alle sole caratteristiche istopatologiche della neoplasia. Il cancro polmonare si divideva quindi da una parte in microcitoma cioè tumore a piccole cellule (SCLC) e dall’altra in tumore non a piccole cellule (NSCLC).

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Il limite frustrante sia per i malati sia per gli oncologi era quello di non poter personalizzare la terapia, usando gli stessi pochi farmaci per tutti i malati. Si era poi già compreso per esperienza diretta che la chemioterapia non funzionava in egual maniera in tutte le persone poiché la massa tumorale è composta da milioni di cellule in stadio di replicazione differente e con mutazioni variabili. Questo ha spinto negli anni molti ricercatori a un impegno comune per comprendere quali fossero i meccanismi che soggiacevano alla regolazione della cellula tumorale, quali i geni preposti alla proliferazione, differenziazione, la presenza o meno di mutazioni specifiche ecc. Successivamente ci si è quindi domandato se questi meccanismi di regolazione potessero diventare bersagli di un farmaco.

Studi prima su colture cellulari e modelli animali e successivamente sull’uomo hanno permesso di sperimentare farmaci con uno specifico bersaglio (proteina, gene, recettore ecc.) – cosiddetti target – in grado di limitare i comuni effetti collaterali della chemioterapia (alopecia, nausea e vomito, leuco-piastrinopenia, anemia ecc.) e soprattutto garantire una risposta terapeutica molto più elevata. Oggi di conseguenza sappiamo che non tutti i tumori del polmone sono eguali anche se appartenenti allo stesso istotipo. Le cellule che compongono il medesimo tumore possono altresì modificarsi non solo a causa del progredire della malattia ma anche attraverso i trattamenti a cui il paziente viene sottoposto. Attualmente è necessaria e imprescindibile una diagnosi molecolare, che dia informazioni sull’espressione di alcuni geni, a completamento di quella istopatologica. Analisi molecolari forniscono quindi informazioni sulla presenza o meno ad esempio di mutazioni nei geni EGFR, K-RAS, N-RAS, ROS-1, sulla presenza della traslocazione del gene ALK, oltre a informazioni sull'espressione di mutazioni di resistenza, come T790M. Per tali motivi non di rado viene chiesto al paziente di sottoporsi a più prelievi bioptici: avere sufficiente materiale tumorale è indispensabile non solo al momento della diagnosi, ma anche nelle fasi successive della malattia. Lo sviluppo biotecnologico consente oggi di ottenere parte di queste informazioni anche tramite biopsialiquida, che consiste nell’isolare cellule tumorali dal sangue del paziente tramite un semplice prelievo ematico. Questa metodica, oltre a facilitare in maniera significativa l’aderenza del paziente alla strategia terapeutica, limita ulteriori manovre invasive.

I farmaci a bersaglio molecolare utilizzati nei pazienti con mutazione attivante EGFR sono ad esempio erlotinib, gefitinib e afatinib. In caso di progressione di malattia e di riscontro tramite biopsia solida o liquida di mutazione T790M, è raccomandabile l’utilizzo di un inibitore di EGFR di III generazione come osimertinib. Purtroppo è possibile trattare con questi farmaci circa il 15% dei pazienti affetti da neoplasia polmonare tipo adenocarcinoma, una percentuale relativamente più elevata tra i pazienti non fumatori e di genere femminile. La traslocazione ALK è presente invece in circa il 4% di questa popolazione di pazienti, e l’utilizzo di farmaci specifici nei portatori di questa condizione genetica offre un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza globale e di qualità di vita. Molte altre sono le mutazioni geniche conosciute, ma non sono a oggi oggetto di farmaci specifici. Un’altra opzione terapeutica per i pazienti affetti da NSCLC è l’immunoterapia con inibitori di PD-1 pembrolizumab e nivolumab, che hanno dimostrato ottimi risultati in termini di sopravvivenza e compliance.

Come abbiamo potuto evincere da questa breve analisi discorsiva, molto è stato fatto in questi anni e molto si spera di poter ottenere in futuro impegnandoci nella sperimentazione clinica e nella ricerca e proseguendo in parallelo con politiche di sensibilizzazione sui danni da fumo di sigaretta.

Andrea Pietro Sponghini - Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Oncologia “Maggiore della Carità”, Novara

Bibliografia di riferimento

  • AIOM. Linee Guida neoplasie del polmone 2019.
  • Asselain B, Barrière JR, Clarot C, et al. Metastatic NSCLC: Clinical, molecular, and therapeutic factors associated with long-term survival. Respir Med Res 2019;76:38-44.
  • ESMO. Linee guida neoplasie toraco-polmonari 2019.
  • Kahnert K, Kauffmann-Guerrero D, Huber RM. SCLC-State of the art and what does the future have in store? Onco Targets Ther 2019;12:6535-48.
  • Pasini L, Ulivi P. Liquid biopsy for the detection of resistance mechanisms in NSCLC: comparison of different blood biomarkers. J Clin Med 2019;8(7):998.
  • Wang S, Li J. Second-generation EGFR and ErbB tyrosine kinase inhibitors as first-line treatments for non-small cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2016;17(5):325-33.