Effetti collaterali delle cure per i tumori della testa e del collo: consigli per i pazienti

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Effetti collaterali delle cure per i tumori della testa e del collo: consigli per i pazienti

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I principali trattamenti per le neoplasie cervico-facciali sono rappresentati dalla chirurgia, dalla radioterapia e dalla chemioterapia, usate singolarmente o in combinazione tra loro. Negli ultimi anni, nell’intento di preservare l’anatomia e quindi la funzionalità d’organo si è preferito dare priorità assoluta ai trattamenti non chirurgici. Di fatto, i tumori testa-collo rappresentano una patologia complessa sia a causa delle funzioni degli organi interessati che possono essere compromesse dal tumore stesso sia perché ogni sede anatomica di questo distretto ha peculiarità diagnostiche e terapeutiche specifiche. A tal proposito e proprio per perseguire l’obiettivo della preservazione d’organo, l’approccio combinato chemio-radioterapico rappresenta lo standard attuale [1-5]. Ovviamente, sia la radioterapia (RT) che la chemioterapia (CT) sono gravate da effetti collaterali gravi, soprattutto quando i due trattamenti sono combinati tra loro, in particolar modo in termini di tossicità ematologica, di mucosite e di calo ponderale rilevante (>10%). Pertanto, la prevenzione e la gestione delle tossicità, specie se acute, è oggi una sfida cruciale per gli oncologi e i radioterapisti poiché la guarigione del paziente con tumore della testa e del collo è legata soprattutto al completamento del trattamento chemio-radioterapico, alle dosi programmate e nei tempi corretti. È noto, infatti, che il principale fattore limitante per il completamento della terapia è rappresentato proprio dalla gravità degli effetti collaterali con conseguenti gravi ripercussioni sulle possibilità di successo.

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Le sospensioni non programmate del trattamento radiante correlano con un minore controllo locoregionale (LRC) e una ridotta sopravvivenza: è dimostrato in letteratura che ogni giorno di interruzione della radioterapia può causare una riduzione del LRC dell’1% circa [6-8]. Considerando che attualmente oltre un terzo dei pazienti è costretto a interrompere i trattamenti in corso a causa degli effetti collaterali, la gestione e il trattamento delle tossicità acute rivestono un ruolo cruciale nella strategia complessiva di cura dei carcinomi cervico-facciali [9].

Di seguito sono riportati i principali eventi avversi correlati al trattamento chemio-radioterapico concomitante e i consigli per una corretta gestione di essi. Essendo l’immunoterapia caratterizzata invece da eventi avversi specifici, questi ultimi non saranno oggetto di descrizione in questo editoriale.

Mucosite

La mucosite orale e orofaringea indotta dalla RT con o senza CT è l’effetto collaterale acuto più frequente e problematico correlato al trattamento delle neoplasie del distretto testa-collo [10]. Le cellule delle mucose orali sono, infatti, un naturale bersaglio degli agenti citotossici e per tale motivo tutti i pazienti sottoposti a RT o radio-chemioterapia sviluppano mucosite a vario grado di severità [11].

I sintomi maggiormente correlati a tale tossicità sono rappresentati da dolore, sanguinamento, difficoltà alla masticazione e deglutizione con conseguenti eventi a catena rappresentati da impossibilità ad alimentarsi à perdita di peso à compromissione del performance status (PS) à aumento di probabilità di complicanze settiche. Ciò comporta non solo la sospensione del trattamento, ma anche un ritardo nel completamento delle terapie prescritte con compromissione del risultato terapeutico [12]. Come già precedentemente accennato, infatti, è noto in letteratura che a ogni giorno di interruzione del trattamento corrisponde una diminuzione in termini percentuali del controllo di malattia [13]. Ovviamente, l’incidenza e il grado di severità di tale tossicità sono legati sia a fattori correlati alla RT stessa, come dose totale, frazionamento, volume irradiato, tecnica e CT concomitante, sia a fattori correlati al paziente come sesso, età, igiene orale, abitudine al fumo, body mass index (BMI).

Clinicamente i primi segni della mucosite si manifestano a partire dalla prima settimana del trattamento chemio-radioterapico con l’insorgenza di dolore intenso al cavo orale, mentre le ulcere compaiono dopo la seconda settimana; queste sono più frequenti ai margini linguali, sul palato e sulla mucosa geniena. La candidosi orale si associa frequentemente alla mucosite, mentre le lesioni più gravi possono persistere fino a 3-4 settimane dalla conclusione della chemio-radioterapia. Considerando ciò, si intuisce come anche il supporto nutrizionale rappresenti un aspetto fondamentale del trattamento. Difatti, il peso corporeo deve essere attentamente controllato e, nei casi di mucosite grave, è indicato il posizionamento di un sondino nasogastrico (SNG) o di gastrostomia percutanea endoscopica (PEG) [14,15].

Le principali e potenziali strategie per la gestione della mucosite sono costituite da [16,17]:

  • Igiene orale e cura odontoiatrica: un’accurata igiene orale influenza positivamente sia l’incidenza sia la severità della mucosite. È raccomandato l’utilizzo di uno spazzolino morbido, del filo interdentale e di un dentifricio al fluoro e di eseguire sciacqui orali con bicarbonato di sodio o soluzione fisiologica (0,9% NaCl) almeno 4 volte al giorno; inoltre è importante mantenere pulite le protesi orali utilizzando una soluzione antimicrobica.
  • Tra i presidi farmacologici da utilizzare a scopo preventivo vi è la benzidamina, agente antinfiammatorio non steroideo in formulazione orale, con proprietà anestetica, analgesica e antimicrobica [18-23], e gli agenti barriera-protettivi quali gel orali e soluzioni mucoadesive. È ovvio che anche quando la mucosite orale insorge, i presidi e le procedure utilizzati durante la fase preventiva devono essere mantenuti e opportunamente modulati in funzione della severità della tossicità.

Xerostomia

La xerostomia può essere definita come una sensazione di anormale secchezza della bocca dovuta a un’insufficiente produzione di saliva, con conseguente scarsa igiene orale e cattivo funzionamento del cavo orale stesso [25]. Anche in questo caso, la maggior parte dei pazienti sottoposti a trattamento radioterapico per le neoplasie del testa-collo può sviluppare xerostomia in vari gradi di severità come risultato del danno da radiazione a carico delle ghiandole salivari [26,27]. Solitamente, si inizia a registrare un calo del flusso salivare del 50-60% durante la 1a settimana del trattamento radioterapico, con progressiva e graduale riduzione fino al 20% rispetto al flusso salivare basale alla 7a settimana di trattamento.

Anche per la xerostomia le cause di insorgenza possono essere identificate in fattori legati al trattamento stesso come la dose totale, il volume irradiato e l’eventuale associazione con altri farmaci come la CT somministrata proprio a scopo radiosensibilizzante, o le target therapies; ovviamente hanno il loro peso specifico anche le caratteristiche legate al paziente stesso e/o l’eventuale presenza di comorbilità [28].

Nella prevenzione e nel trattamento della xerostomia risulta fondamentale l’igiene del cavo orale (da effettuarsi mediante spazzolino, filo interdentale, sciacqui con fluoruri topici), la prevenzione della demineralizzazione dei denti (con gel e dentifricio) e la terapia delle infezioni della cavità orale. La terapia medica si può avvalere invece dell’utilizzo di veri e propri sostituti salivari come saliva artificiale o gomme da masticare prive di zucchero [28]. Ovviamente, nessuno di questi rimedi ha dimostrato un’attività costante e sicura, pertanto sono consigliabili a scopo palliativo solo se il paziente ne trae un reale beneficio.

Tossicità cutanea

La dermatite, infiammazione della cute caratterizzata dalla comparsa di un’eruzione cutanea di tipo acneiforme con presenza di eritema, papule e pustole (rash cutaneo), è l’effetto collaterale più importante del trattamento con cetuximab, un anticorpo monoclonale diretto contro il fattore di crescita epidermica (EGFR). Nei trattamenti concomitanti, infatti, la tossicità cutanea di cetuximab si somma alla tossicità della RT stessa, con conseguenti quadri cutanei caratterizzati da vari gradi di severità. Le sedi maggiormente colpite sono il volto, il collo, il cuoio capelluto, il torace superiore e la regione dorsale.

Di solito, già pochi giorni dopo l’inizio del trattamento compaiono la secchezza cutanea (xerosi) e l’eritema, che anticipano l’eruzione papulo-pustolosa. Le papule evolvono in pustole che a loro volta possono favorire la formazione di lesioni ulcerative. Anche il prurito e il senso di bruciore sono frequenti e rischiano di peggiorare nel corso della terapia favorendo lesioni da grattamento. Successivamente avviene la crostificazione, che prelude alla guarigione con completa restituito ad integrum [29].

La tossicità cutanea è reversibile con la sospensione del trattamento e, pur non mettendo a rischio la vita dei pazienti, rappresenta un importante fattore limitante per la qualità di vita a causa soprattutto delle implicazioni estetiche e dei fenomeni irritativi locali. Al fine di prevenire la tossicità cutanea [30-32], è importante raccomandare al paziente alcune misure che possono alleviare il quadro clinico: prima della terapia lavarsi con acqua tiepida e sapone delicato (pH neutro o sapone non alcalino) [33,34] e durante il trattamento utilizzare la protezione solare, evitare detergenti, deodoranti e profumi alcolici che favoriscono la xerosi, evitare sfregamenti e irritazioni proteggendo la cute con panni di lino, mantenere la cute idratata con pomate grasse a base di vaselina e per gli uomini radersi con rasoi multilama con creme emollienti pre-rasatura e idratanti post-rasatura [34].

Altre forme di tossicità che si possono manifestare durante il trattamento radioterapico sono rappresentate da [35]:

  • alterazioni ungueali: paronichia, alterazioni del colore, rigonfiamento doloroso delle pliche laterali, onicolisi e soprattutto fissurazioni, frequenti ai polpastrelli delle dita e molto dolorose;
  • ragadi alle estremità: per le quale si consiglia l’utilizzo di guanti e calzini protettivi e l’applicazione di vaselina;
  • teleangectasie: dilatazioni vascolari diffuse, soprattutto al volto e al tronco;
  • eczema: per il quale si consiglia l’utilizzo di steroidi topici come betametasone o metilprednisolone per 1-2 settimane e, solo in caso di superinfezioni, antibiotici topici come l’acido fusidico in crema;
  • alterazioni dei peli, dei capelli e delle ciglia che compaiono da 2 a 5 mesi dall’inizio del trattamento e sono caratterizzate da assottigliamento, arricciamento, tricomegalia fino all’alopecia.

Disfagia

La disfagia radio-indotta è definita come difficoltà nella deglutizione di solidi e liquidi. I disordini della deglutizione possono essere già presenti prima del trattamento radiante a causa della neoplasia stessa oppure manifestarsi durante il trattamento con gravi implicazioni sulla qualità di vita del paziente in termini di cambiamento della dieta e in termini di anoressia e malnutrizione. Inoltre può associarsi a polmonite ab ingestis, che nel caso dei pazienti con tumore della testa e del collo presenta un’incidenza che oscilla tra il 40% e l’80%. La polmonite ab ingestis, ossia il passaggio di materiale alimentare nella via respiratoria, infatti, rappresenta la causa principale di mortalità in questi pazienti [36].

La terapia della disfagia sortisce risultati assolutamente deludenti: di fatti tutti i vari trattamenti fino ad oggi impiegati, come gli antinfiammatori, il cortisone e gli stimolatori del flusso salivare, non hanno dimostrato un’efficacia tale da farne raccomandare l’utilizzo in maniera routinaria [37,38].

Tossicità ematologica e rischio settico

In circa un terzo dei pazienti sottoposti a trattamento chemio-radioterapico concomitante si registra tossicità ematologica grave con conseguente elevato rischio infettivo. Ovviamente i fattori che possono predisporre all’insorgenza di complicanze settiche dipendono anche dal PS del paziente, dall’età, dalle comorbilità e dallo stadio di malattia.

Ad ogni modo, il trattamento delle complicanze settiche deve essere repentino e prevede l’utilizzo di antibiotici ad ampio spettro, possibilmente dopo l’identificazione di un ceppo batterico attraverso emocolture e antibiogramma [39].

Anche la candidosi orofaringea, caratterizzata dalla presenza di placche biancastre aderenti alla mucosa, è un’evenienza frequente. A scopo preventivo è possibile utilizzare la nistatina topica che in caso di infezione conclamata deve essere sostituita dalla terapia antimicotica con fluconazolo.

Oltre alla terapia antinfettiva i pazienti neutropenici possono avvalersi anche del trattamento con fattori di crescita granulocitari (G-CSF) da utilizzare sia in profilassi primaria, quando i regimi chemioterapici comportino un rischio di neutropenia febbrile superiore al 20%, sia in profilassi secondaria per coloro che abbiano avuto già un episodio di neutropenia dopo il primo ciclo di CT e per i quali la riduzione di dose può compromettere l’obiettivo della risposta terapeutica, e quindi la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) [40,41].

Anche l’anemia rappresenta una condizione frequente per i pazienti con neoplasia cervico-facciale. [42-44]. La maggior parte dei pazienti con tumore della testa e del collo infatti sviluppa durante il trattamento un’anemia di grado modesto, ma è noto in letteratura che circa un quarto di essi durante il trattamento può sviluppare valori di emoglobina (Hb) inferiori a 8 g/dl [45,46]. Anche in questo caso l’utilizzo dell’eritropoietina (EPO) o della darbepoetina si è dimostrato efficace nel migliorare l’anemia correlata alla CT e nel ridurre le necessità di trasfusioni.

Alterazioni elettrolitiche e tossicità renale

L’insufficienza renale acuta è un effetto collaterale che si può verificare nei pazienti con tumore della testa e del collo quando sono trattati con la CT a base di cisplatino, impiegato a scopo radiosensibilizzante per il trattamento concomitante. Il cisplatino [47,48] è un farmaco nefrotossico che può causare un incremento asintomatico dei valori di azotemia e creatininemia. Di conseguenza si possono verificare alterazioni elettrolitiche caratterizzate da iponatriemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia [49]. Pertanto in corso di trattamento è importante monitorare il bilancio idrico quotidiano e mantenere un adeguato flusso urinario.

L’ipomagnesiemia è un altro disordine elettrolitico che si può associare alla terapia con cetuximab, per cui risulta fondamentale mantenere i valori plasmatici di magnesio nella norma anche intervenendo con l’integrazione per via orale o infusiva.

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