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La diagnosi genetica del cancro del polmone spiegata a tutti

Parere degli esperti

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La diagnosi genetica del cancro del polmone spiegata a tutti
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Negli ultimi quindici anni è cambiato l’approccio globale al paziente affetto da neoplasia del polmone. Fino al 1995 ci si chiedeva se veramente valesse la pena sottoporre a un trattamento chemioterapico un malato con tumore del polmone avanzato, e qualora lo si facesse, l’obiettivo era il miglioramento della qualità di vita del paziente piuttosto che incrementarne la sopravvivenza. Il trattamento era simile per tutti i pazienti e prescritto solo in base alle caratteristiche istopatologiche della neoplasia: lo stesso trattamento per i pazienti affetti da neoplasia del polmone non a piccole cellule, che fosse un adenocarcinoma, squamoso, a grandi cellule o di tipo bronchiolo-alveolare. Come se un’unica malattia neoplastica del polmone colpisse alla stessa maniera ogni singolo malato. È come se, di conseguenza, l’utilizzo di farmaci chemioterapici agisse ugualmente in tutte le persone.

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Ma facciamo un passo indietro per comprendere come siamo arrivati al presente e dove stiamo andando, verso quale futuro. Due parole in merito alla nascita della chemioterapia. Goodman e Gilman sono noti farmacologi che negli anni ’40 cominciano a interessarsi su come distruggere le cellule neoplastiche. E si interessano dell’iprite, una sostanza gassosa usata nella Grande Guerra, con i noti e devastanti effetti sulle persone, militari e civili equamente. Sostanza gassosa e difficilmente gestibile. Meglio gestibile la sua evoluzione, la mostarda azotata, in formulazione liquida. In quel periodo nel porto di Bari si trova attraccata una nave statunitense, “Harvey”, piena di barili di mostarda azotata. Quella nave viene bombardata dai tedeschi e il suo carico si riversa nelle acque e nell’aria. Un ufficiale della marina militare degli USA osserva che nell’immediato periodo post-contaminazione tra le persone sopravvissute si riscontra una riduzione delle cellule del sangue, con comparsa di anemia, piastrinopenia (riduzione delle piastrine, cellule responsabili della coagulazione del sangue) e di leucopenia (riduzione del valore dei globuli bianchi con conseguante rischio di contrarre infezioni batteriche). Contatta i due farmacologi, riferisce la sua osservazione, e da lì comincia lo sviluppo della farmacologia destinata a creare molecole capaci di uccidere le cellule a rapida proliferazione, appunto della neoplasia, ma che non risparmiano tuttavia le cellule sane che hanno una rapida proliferazione, come il midollo osseo che produce le cellule del sangue.

Questo sviluppo è stato comunque estremamente utile perché ha permesso e continua a permettere la cura fino alla guarigione di alcune forme di neoplasia maligna, come i tumori germinali delle gonadi, alcune forme di tumori dello scheletro del giovane adulto, per non parlare delle neoplasie ematologiche pediatriche e degli adulti. Ha aiutato anche milioni di persone che non hanno potuto guarire a vivere di più e meglio, ad avere una prospettiva di vita sociale. Il limite anche frustrante per tutti è stato quello di non poter personalizzare una terapia, cioè di dover utilizzare gli stessi farmaci in tutti i malati solamente in base al tipo di tumore avevano, sapendo per esperienza diretta che questa chemioterapia non funzionava alla stessa maniera in tutte le persone e che in realtà ogni massa tumorale è composta da milioni di cellule, ognuna più o meno diversa dall’altra, pur provenendo dalla stessa unica cellula. Pur sapendo che il tumore è il risultato di un lungo percorso polifasico che interessa sia la forma sia il patrimonio genetico della cellula tumorale, una sequela di alterazioni genetiche con espressione di geni deputati al controllo della crescita e differenziazione della cellula, che segue le regole dell’evoluzione darwiniana.

Tutto questo ha indotto gli scienziati di tutto il mondo a cercare di capire come funziona una cellula tumorale, quali sono i geni, i tratti del suo DNA che ne regolano la proliferazione, la crescita e la capacità di diffondersi nell’organismo, e quali sono i danni che subiscono o quando si attivano/disattivano perché la cellula acquisisca gli elementi tipici di una cellula tumorale. E di conseguenza capire se questi meccanismi di regolazione potessero diventare bersagli di un farmaco, in questo caso bersagli specifici perché presenti solamente, o principalmente, in questa cellula tumorale, di questo singolo paziente. Studi su colture cellulari di modelli in vitro e animali hanno quindi permesso di capire, ancora non completamente, come è costituito il DNA dei vari tipi dei tumori del polmone e ci hanno permesso di scorgere, sempre di più, come vivono, come crescono e come cercano anche di difendersi dai trattamenti con cui cerchiamo di eliminarli. Abbiamo quindi imparato che l'elevata espressione di un enzima di riparazione del DNA, ERCC1, e di un enzima coinvolto nella proliferazione cellulare, timidilato-sintetasi, condiziona e riduce l'attività di alcuni agenti chemioterapici. Questi enzimi sono principalmente sovra-espressi nelle neoplasie squamose del polmone.

Oggi quindi sappiamo che non tutti i tumori del polmone sono uguali, ognuno è diverso, anche se appartiene alla stessa famiglia, allo stesso istotipo. Sappiamo inoltre che le cellule che compongono lo stesso tumore possono essere diverse tra di loro e cambiare nella storia naturale della neoplasia di un singolo paziente; i vari trattamenti cui un paziente viene sottoposto possono anche portare a una selezione di cellule diverse, con geni alterati che le rendono resistenti al trattamento con cui venivano aggredite. Oggi non è sufficiente una diagnosi istopatologica che ci dica se si tratta di un tumore del polmone non a piccole cellule, non è sufficiente sapere se è una neoplasia squamosa o non squamosa. È necessaria, soprattutto per i tumori non squamosi, la diagnosi molecolare, che dia informazioni sull’espressione di mutazione di alcuni geni. Analisi molecolari forniscono quindi informazioni sulla presenza o meno di mutazioni nei geni EGFR, KRAS, sulla presenza di una traslocazione del gene ALK, informazioni sull'espressione di mutazioni di resistenza, come T790M. Le mutazioni dell’EGFR sono oggi bersaglio terapeutico con inibitori specifici (piccole molecole o anticorpi monoclonali), con farmaci che aiutano a prolungare la sopravvivenza globale del paziente quando impiegati in combinazione sequenziale con la chemioterapia o con i nuovi farmaci a bersaglio molecolare che via via vengono scoperti e registrati. Purtroppo possiamo trattare con questi farmaci il 14% circa dei pazienti affetti da neoplasia polmonare non squamosa, una percentuale relativamente più elevata tra i pazienti non fumatori e di genere femminile.

La traslocazione ALK è presente in circa il 4% di questa popolazione di pazienti, e l’utilizzo di farmaci specifici nei portatori di questa condizione genetica (dopo chemioterapia o terapia a bersaglio molecolare di prima linea) offre un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza globale e di qualità di vita. Molte altre sono le mutazioni geniche conosciute, ma non tutte sono ad oggi bersaglio di farmaci specifici. Tuttavia la ricerca translazionale, cioè la scienza che trasforma le nozioni molecolari e cellulari in pratica clinica applicata, presto porterà alla registrazione di trattamenti sempre più mirati e personalizzati al paziente.

Per tale motivo non di rado viene chiesto al paziente di sottoporsi a più prelievi bioptici; avere sufficiente materiale tumorale è indispensabile non solo al momento della diagnosi, ma anche per avere le informazioni sulla natura della neoplasia durante la terapia e al momento della progressione o del fallimento di un trattamento. Lo sviluppo biotecnologico consente oggi di ottenere queste informazioni anche tramite la biopsia liquida, che consiste nell’isolare cellule tumorali dal sangue del paziente tramite un semplice prelievo ematico. Questo faciliterebbe in maniera significativa l’aderenza del paziente alla strategia terapeutica, limitando le manovre invasive che a volte possono essere pericolose, e ritenute eccessive dal paziente stesso. Sono comunque necessarie la corretta programmazione sequenziale di questa strategia, una chiara comunicazione degli obiettivi di ogni trattamento e di ogni indagine diagnostica e la condivisione delle scelte terapeutiche da parte del paziente e di chi lo accompagna nel suo percorso di malattia.

Moltissime cose sono cambiate negli ultimi anni in questo campo dell’oncologia, e molte di più cambieranno nel prossimo futuro. La comunità scientifica, la classe dirigente di ogni singolo Paese e la società civile nel suo complesso lavoreranno sempre più fianco a fianco sia per quel che riguarda la prevenzione primaria, soprattutto con le politiche di abolizione del fumo di tabacco, sia per la diagnosi precoce e lo sviluppo delle strategie terapeutiche, per poter offrire vantaggi sempre maggiori ai malati affetti da questa neoplasia.

Petros Giovanis - Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica, Ulss 2, Feltre

Letture consigliate

  • https://it.wikipedia.org/wiki/Bombardamento_di_Bari
  • Popper HH, Ryska A, Timar J, Olszewski W. Molecular testing in lung cancer in the era of precision medicine. Transl Lung Cancer Res 2014;3(5):291-300.