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La diagnosi genetica del cancro del colon e del retto spiegata a tutti

Parere degli esperti |time pubblicato il
La diagnosi genetica del cancro del colon e del retto spiegata a tutti

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La maggior parte dei carcinomi del colon-retto ha un’insorgenza sporadica, cioè non ereditaria, e si sviluppa a partire da lesioni pre-cancerose (i polipi intestinali benigni o adenomi).

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Solo una piccola parte di tumori del colon-retto è associata a vere e proprie sindromi genetiche di cui sono state identificate specifiche mutazioni genetiche associate a aumento del rischio di carcinoma colorettale. Fanno parte di queste: le poliposi familiari e le sindromi non poliposiche.

Tra le sindromi caratterizzate dall’insorgenza dei polipi ritroviamo:

  • Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP), sindrome dovuta alla mutazione autosomico-dominante del gene APC, sul cromosoma 5q21, che può essere suddivisa in: FAP classica quando i pazienti sviluppano centinaia di adenomi del colon e del retto che tappezzano la superficie mucosa ed evolvono in cancro, e FAP attenuata con un rischio di degenerazione neoplastica nell’arco della vita del 50%.
  • Sindrome di Gardner: poliposi intestinale identica alla FAP ma associata a osteomi numerosi, cisti epidermiche e fibromatosi.
  • Sindrome di Turcot: poliposi adenomatosa del colon e del retto e tumori del sistema nervoso centrale.

Tra le sindromi non poliposiche ritroviamo la sindrome di Lynch o HNPCC, una sindrome non poliposica del carcinoma colorettale ereditario: l’ereditarietà è su base autosomico-dominante, caratterizzata dalla mutazione di alcuni geni deputati alla riparazione del DNA come MSH2 e MHL1, con conseguente instabilità dei microsatelliti e accumulo di mutazioni.

L’eziopatogenesi del carcinoma del colon-retto sporadico, indipendentemente dai fattori di rischio che l’hanno determinato, prevede una serie di eventi consequenziali, dovuti ad alterazioni genetiche che conducono all’accumulo di mutazioni cellulari e alla trasformazione maligna, secondo il modello adenoma-carcinoma.

Attualmente si ritiene che esistano diverse vie di sviluppo del carcinoma colico e rettale:

1. La via dell’APC/beta-catenina, che è caratterizzata da instabilità cromosomica e accumulo di mutazioni in oncogeni e geni oncosoppressori, che corrispondono a loro volta a diverse fasi morfologicamente identificabili. Inizialmente vi è una proliferazione localizzata nell’epitelio del colon e del retto, seguita da formazione di piccoli adenomi che si ingrandiscono progressivamente e acquisiscono gradi sempre maggiori di displasia e infine si trasformano in carcinomi invasivi. Si parla, pertanto, di sequenza adenoma-carcinoma. Le basi genetiche sono le seguenti: perdita del gene Adenomatous Polyposis Coli (APC), che normalmente favorisce l’adesione cellulare e regola la proliferazione, con conseguente perdita dell’inibizione da contatto ed eccessiva proliferazione cellulare; mutazione del gene K-RAS40,41, oncogene più frequentemente mutato nel cancro del colon e che ha un ruolo nella trasduzione del segnale intracellulare; perdita dei geni oncosoppressori SMAD2 e SMAD4, coinvolti nella via di segnalazione del TGF-beta; perdita della p53; attivazione delle telomerasi.

2. La via dell’instabilità dei microsatelliti (MSI), caratterizzata da lesioni genetiche nei geni deputati alla riparazione degli errori di allineamento (mismatch) del DNA, portando a instabilità dei microsatelliti e accumulo di mutazioni in geni regolatori della crescita cellulare, con conseguente trasformazione maligna. I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute di DNA presenti normalmente nel genoma umano. A causa di specifiche mutazioni, possono diventare in maniera anomala più corti o più lunghi rendendo il DNA instabile. La MSI si ritrova nel 15% circa dei casi sporadici di cancro del colon, ma rappresenta la principale alterazione genetica (>95%) nella sindrome di Lynch (carcinoma del colon-retto ereditario non poliposico). La maggior parte delle mutazioni è a carico dei geni MSH2 e MLH1.

3. Un sottoinsieme di tumori del colon con instabilità dei microsatelliti senza mutazioni degli enzimi di riparazione dei mismatch di DNA presentano il fenotipo di ipermetilazione dell’isola CpG (CIMP). Questo fa sì che il gene MHL1 sia ipermetilato e ciò determina una riduzione dell’espressione e della funzione di tale gene.

Le analisi genetiche attualmente rivestono un ruolo molto importante anche nella gestione di pazienti affetti da carcinoma del colon-retto, infatti vi sono alcune alterazioni geniche che, se presenti, possono dare al clinico informazioni molto importanti circa l’aggressività biologica del tumore e la possibilità di rispondere o meno a determinati trattamenti.

In particolare, ad oggi sono di utilizzo routinario:

  • la determinazione delle mutazioni dei geni RAS (KRAS e NRAS), che sono presenti in circa il 50% dei tumori del colon-retto e che si associano a una prognosi leggermente peggiore e a una maggiore resistenza a varie terapie, ma soprattutto determinano una resistenza agli anticorpi anti EGFR;
  • la determinazione della mutazione V600E del gene BRAF, che è presente in circa il 10% dei casi ed è associato a una prognosi decisamente peggiore sia per una marcata aggressività di questi tumori sia per una maggiore resistenza alle terapie (sono in studio farmaci specifici per questo tipo di alterazioni).

Un’altra analisi che ad oggi deve essere fatta routinariamente è la determinazione dell’instabilità dei microsatelliti (MSI); infatti dati recenti evidenziano che questo sottogruppo di tumori del colon (la cui incidenza va dal 20% nello stadio I al 5% nello stadio IV) è l’unico a beneficiare in maniera importante dell’immunoterapia con i nuovi check-point inibitori.

Gianluca Masi - Professore Associato di Oncologia Medica, U.O. Oncologia Medica Universitaria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa

Bibliografia di riferimento

  • Bignucolo A, De Mattia E, Cecchin E, et al. Pharmacogenomics of Targeted Agents for Personalization of Colorectal Cancer Treatment. Int J Mol Sci 2017 Jul 14;18(7):1522
  • Ma H, Brosens LAA, Offerhaus GJA, et al. Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer. Pathology 2018;50(1):49-59.