Colon destro e colon sinistro: differenze e implicazioni terapeutiche in Oncologia

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Colon destro e colon sinistro: differenze e implicazioni terapeutiche in Oncologia

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Il colon viene classicamente suddiviso in colon destro e colon sinistro: il colon destro comprende cieco, colon ascendente e i due terzi prossimali del trasverso, mentre il colon sinistro include la parte più distale dell’intestino, ossia flessura splenica, colon discendente, sigma e retto.

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Questa distinzione tiene conto delle differenti origini embriologiche (il colon destro deriva dal midgut, mentre il sinistro dall’hindgut [1]) e delle differenti funzioni: il riassorbimento di acqua ed elettroliti è ascrivibile principalmente al colon destro, mentre la parte distale ha la funzione di transito ed eliminazione del materiale fecale.

Il cancro del colon rappresenta il secondo tumore maligno per incidenza nei Paesi occidentali [2,3]. Pur avendo una genesi multifattoriale, è risaputo che alcuni fattori tipici dei Paesi più industrializzati, come il sovrappeso o una dieta ricca di carni processate, zuccheri aggiunti e farine raffinate, possano determinarne un aumentato rischio, anche se recenti studi riportano che questa associazione riguardi particolarmente il colon distale e il retto [4]. Tale peculiarità riflette probabilmente gli effetti dei differenti microambienti (“microbioti”) esistenti nei vari distretti intestinali.

L’eterogeneità del tumore del colon correla inoltre con differenze cliniche e molecolari.

L’influenza del genere e dell’età sulla sede di distribuzione intestinale è nota da quasi 50 anni [5]: l’incidenza del tumore del colon sinistro aumenta più rapidamente con l’età nel sesso maschile, mentre epidemiologicamente i tumori del colon destro interessano più frequentemente il sesso femminile e un’età media più avanzata [6]. Questi ultimi si presentano spesso con istotipi mucinosi e scarsamente differenziati e con stadi più avanzati [7]. Questa presentazione più tardiva al momento della diagnosi è verosimilmente dovuta al fatto che, mentre i tumori del colon sinistro esordiscono clinicamente con rettorragia o alterazioni dell’alvo che portano a eseguire più precocemente un controllo endoscopico [8], i tumori del colon destro si presentano con disturbi aspecifici come anemia o calo ponderale [9]. Infatti a destra il calibro del colon è ampio e il contenuto intestinale è prevalentemente liquido per cui i disturbi di tipo occlusivo compaiono solo tardivamente e le eventuali perdite di sangue sono frammiste al contenuto fecale e pertanto non visibili a occhio nudo.

Negli ultimi anni la distinzione tra colon destro e colon sinistro è stata oggetto di studio in Oncologia e differenti ricerche suggeriscono che la sede rappresenti un fattore prognostico indipendente. In particolare è emerso che i pazienti con tumori localizzati a sinistra presentano tassi di sopravvivenza significativamente più elevati dei pazienti con tumori del lato destro.

Al Convegno Mondiale di Oncologia del 2016 (ASCO) sono stati presentati i dati retrospettivi di un ampio studio di fase III (CALGB/SWOG 80405), condotto per confrontare testa a testa l’efficacia di due farmaci biologici, cetuximab e bevacizumab, somministrati in aggiunta alla chemioterapia come primo trattamento in pazienti con carcinoma del colon metastatico senza mutazioni RAS (criterio di selezione per il trattamento con cetuximab e in generale per la classe di farmaci anti-EGFR). Lo studio originale non aveva evidenziato differenze sostanziali tra i soggetti trattati con bevacizumab e con cetuximab considerati nel loro complesso, ma l’analisi retrospettiva fatta tenendo conto della sede del primitivo ha fatto emergere dati molto interessanti.

L’analisi ha infatti mostrato sopravvivenze più lunghe nelle persone con un tumore del colon originato nella parte sinistra (sopravvivenza globale media di 34,2 mesi) rispetto a quelle di chi sviluppava il tumore a destra (sopravvivenza media di 19,4 mesi). Questa sopravvivenza permaneva anche scorporando i pazienti in funzione del gruppo di trattamento. Così nel gruppo cetuximab la sopravvivenza media era di 37,5 mesi (lato sinistro) contro i 16,4 mesi (lato destro); analogamente tra i pazienti trattati con bevacizumab la sopravvivenza media era 32,1 nei soggetti con tumori originati a sinistra contro 24,5 di quelli con tumore primitivo a destra [10].

Analisi retrospettive di altri studi randomizzati (come il CRYSTAL e il FIRE-3 [11]) hanno confermato questi dati.

Ma da questi studi emerge, oltre a un ruolo prognostico della sede del primitivo intestinale, anche un ruolo predittivo di risposta ai differenti trattamenti medici: nei pazienti con tumori del colon sinistro è risultata più efficace una prima linea chemioterapica associata agli inibitori degli EGFR come cetuximab (ovviamente limitatamente ai pazienti con malattia wild-type, cioè con espressione del bersaglio molecolare per le terapie anti-EGFR), mentre i pazienti con tumori del colon destro sembrano rispondere meglio all’associazione di chemioterapia e anti-VEGF come bevacizumab.

Gli studi e approfondimenti successivi hanno evidenziato che la sede del tumore è un surrogato di una differente caratterizzazione genetica e molecolare tra colon destro e colon sinistro [12].

Una più alta prevalenza di instabilità microsatellitare e di mutazioni RAS e BRAF nelle neoplasie del colon destro sembra spiegare una più limitata efficacia delle terapie con anti-EGFR in questi pazienti.

Allo stato attuale la sede del primitivo intestinale, la cosiddetta “sidedness”, rappresenta, assieme alla caratterizzazione molecolare della malattia e alle condizioni cliniche del paziente, uno dei fattori decisionali fondamentali per la corretta impostazione di una terapia di prima linea nel tumore del colon metastatico [13].

Bibliografia

  1. Mik M, Berut M, Dziki ,L et al. Right- and left-sided colon cancer – clinical and pathological differences of the disease entity in one organ. Arch Med Sci 2017;13:157-62.
  2. AIRTUM 2020.
  3. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. A Cancer Journal for Clinicians 2012; 2:10-29.
  4. Mehta RS, Song M, Nishihara R, et al. Dietary patterns and risk of colorectal cancer: analysis by tumor location and molecular subtypes. Gastroenterology 2017;152:1944-53.
  5. de Jong UW, Day NE, Muir CS, et al. The distribution of cancer within the large bowel. Int J Cancer 1972;10:463-77.
  6. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Differences between right- and left-sided colon cancer in patient characteristics, cancer morphology and histology. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:418-23.
  7. Sinicrope FA, Shi Q, Smyrk TC, et al. Molecular markers identify subtypes of stage III colon cancer associated with patient outcomes. Gastroenterology 2015;148:88-99.
  8. Brenner H, Hoffmeister M, Arndt V, et al. Protection from right- and left-sided colorectal neoplasms after colonoscopy: population-based study. J Natl Cancer Inst 2010 Jan 20;102(2):89-95.
  9. Ghazi S, Lindforss U, Lindberg G, et al. Analysis of colorectal cancer morphology in relation to sex, location, and family history. J Gastroenterol 2012;47:619-34.
  10. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1°) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol 2016;34:3504-3504.
  11. Tejpar S, Stintzing S, Ciardello F, et al. Prognostic relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metasatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. Jama Oncol 2017;3:194-201.
  12. Yang SY, Cho MS, Kim NK. Difference between right-sided and left-sided colorectal cancers: from embryology to molecular subtype. Expert Rev Anticancer Ther 2018;18:351-8.
  13. Chiorean EG, Nandakumar G, Fadelu T, et al. Treatment of patients with late-stage colorectal cancer: ASCO resource-stratified guideline. JCO Global Oncol 2020;6:414-38.
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