La chemioterapia nel cancro dello stomaco

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La chemioterapia nel cancro dello stomaco

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Il tumore dello stomaco rappresenta una malattia aggressiva con un andamento particolarmente infausto sia per l’elevato numero di ricadute di malattia dopo chirurgia sia per la frequente presentazione in fase avanzata, con estensione ad altri organi. Il numero di nuove diagnosi e la mortalità per cancro dello stomaco hanno avuto una costante riduzione negli ultimi anni grazie al miglioramento delle misure di prevenzione, di diagnosi precoce e di trattamento [1]. In Italia, nel 2020, sono state stimate circa 14.500 nuove diagnosi (8500 uomini e 6000 donne). I decessi sono stati 8500 nell’anno 2021 (5100 uomini e 3400 donne). La sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi di tumore dello stomaco è del 30% per gli uomini e del 35% per le donne [2].

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Più del 90% dei tumori dello stomaco sono adenocarcinomi (istologia). Nel 1930, la maggior parte dei tumori dello stomaco originava nella parte finale dell’organo (corpo e antro). Negli anni si è osservata una riduzione dei tumori in quella sede, mentre è aumentato il numero dei casi a carico della prima porzione dello stomaco e della giunzione tra esofago e stomaco, parallelamente a un aumento dei casi di tumori dell’esofago [3].

Il trattamento chemioterapico dei tumori dello stomaco è differente a seconda che si parli di terapia prima di un intervento chirurgico (neoadiuvante), dopo l’intervento chirurgico (adiuvante) o per la malattia avanzata e non operabile. In questo terzo caso, esistono trattamenti diversi a seconda che la terapia sia la prima praticata in fase avanzata (prima linea), la seconda (seconda linea) o la terza (terza linea). Ad oggi, il trattamento medico del tumore dello stomaco con intento neoadiuvante e adiuvante è costituito da chemioterapici classici. Nella fase avanzata della malattia (prima linea e successive) oltre ai chemioterapici classici vengono utilizzati due farmaci biologici antitumorali della classe degli anticorpi monoclonali.

Chemioterapia neoadiuvante e adiuvante

Per la maggior parte dei pazienti con tumore dello stomaco operabile con interessamento dello strato muscolare dell’organo e oltre, così come per tutti i pazienti con malattia estesa ai linfonodi, vi è indicazione a un trattamento chirurgico e chemioterapico associato. In particolare, la somministrazione di chemioterapia neoadiuvante è preferibile perché permette di ridurre l’estensione della malattia prima della chirurgia. Inoltre, nei pazienti con malattia più estesa, un eventuale peggioramento della malattia durante la chemioterapia permette di evitare un intervento chirurgico che si rivelerebbe inutile e solo peggiorativo per il malato alla luce dell’andamento clinico aggressivo. Gli schemi di trattamento chemioterapico nel tumore dello stomaco operabile (Tabella 1) sono caratterizzati dall’associazione di due (5-fluorouracile o capecitabina e oxaliplatino) o tre farmaci (5-fluorouracile, docetaxel, oxaliplatino). Lo schema FOLFOX (5-fluorouracile e oxaliplatino) è totalmente endovenoso ed è somministrato a intervalli di 2 settimane, mentre lo schema XELOX (capecitabina e oxaliplatino) è trisettimanale, orale ed endovenoso, essendo la capecitabina un farmaco orale analogo al 5-fluorouracile. Idealmente, dovrebbero essere somministrati 4-6 cicli di FOLFOX o 3-4 cicli di XELOX prima dell’intervento chirurgico. Successivamente, se le condizioni cliniche postoperatorie lo permettono, sono indicati gli stessi cicli in adiuvante, per completare un totale di 6 mesi complessivi di trattamento.

Le principali tossicità di 5-fluorouracile e capecitabina sono eritema e lesioni della pelle, comparsa di afte orali, infiammazione delle mucose e diarrea. Oxaliplatino determina la comparsa di alterazioni della sensibilità e dolore a mani e piedi. Nei pazienti in ottime condizioni generali, è preferibile l’utilizzo dello schema FLOT a tre farmaci (5-fluorouracile, oxaliplatino e docetaxel). Lo schema è associato a maggiori tossicità rispetto agli schemi a due farmaci, causando perdita dei capelli, nausea e vomito, oltre alle tossicità tipiche di 5-fluorouracile/capecitabina e oxaliplatino. Solitamente, la somministrazione avviene per 4 cicli in preoperatorio e 4 cicli in postoperatorio [4].

Chemioterapia nella malattia avanzata

Nel caso di malattia avanzata, è necessario testare l’espressione del gene HER-2 sul campione di tessuto diagnostico. In circa il 20% dei casi di malattia avanzata, infatti, esiste una aumentata espressione di questo gene che stimola la crescita tumorale. Nel caso di un’aumentata espressione del gene HER-2, il trattamento di prima scelta è una combinazione di due chemioterapici (cisplatino e 5-fluorouracile o capecitabina) e l’anticorpo monoclonale trastuzumab, che blocca l’azione del gene HER-2. Le principali tossicità legate alla somministrazione di cisplatino sono nausea e vomito, alterazioni della sensibilità e dolore mani e piedi, mentre per 5-fluorouracile o capecitabina risultano essere eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea [5]. Gli schemi di trattamento di prima scelta per la malattia avanzata non operabile e senza aumentata espressione di HER-2 sono FOLFOX e XELOX, analogamente alla malattia operabile (Tabella 2).

Come trattamenti di seconda scelta (dopo progressione della malattia ai trattamenti di prima scelta) sono disponibili la combinazione del chemioterapico paclitaxel (P) e dell’anticorpo monoclonale ramucirumab (R, che agisce bloccando la creazione di nuovi vasi sanguigni) e lo schema FOLFIRI (5-fluorouracile + irinotecan). P causa alterazioni della sensibilità e dolore a mani e piedi, perdita dei capelli, R provoca rialzo della pressione arteriosa e picchi ipertensivi. FOLFIRI è generalmente peggio tollerato di P+R, determinando diarrea, nausea e vomito, eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione delle mucose e perdita dei capelli. In caso di pazienti in condizioni compromesse, è possibile optare per la terapia con solo 5-fluorouracile secondo lo schema De Gramont o capecitabina orale. In alternativa, è possibile optare per la terapia di supporto a palliazione dei sintomi [6].

Tabella 1. Principali schemi di trattamento chemioterapico nel tumore dello stomaco operabile

Nome schemaFarmaciCadenza somministrazioneModalità/cadenza/linea di trattamentoPossibili tossicità
FOLFOX5-fluorouracile + oxaliplatinoOgni 15 giorni (5-fluorouracile in infusione continua di 2 giorni)Endovenoso 4-6 cicli preoperatori à 4-6 cicli postoperatori (se condizioni del paziente permissive)Eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea, alterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi.
XELOX  Capecitabina + oxaliplatinoOxaliplatino ogni 21 giorni, capecitabina per 2 settimane seguite da 1 settimana di pausaEndovenoso (oxaliplatino) e orale (capecitabina) 3-4 cicli preoperatori à 3-4 cicli postoperatori (se condizioni del paziente permissive)Eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea, alterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi.
FLOT5-fluorouracile + oxaliplatino + docetaxelOgni 15 giorni con 5-fluorouracile in infusione continua di 1 giornoEndovenoso 4 cicli preoperatori à 4 cicli postoperatori (se condizioni del paziente permissive)Nausea/vomito, perdita dei capelli, eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea, alterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi.

Tabella 2. Principali schemi di trattamento chemioterapico nel tumore dello stomaco avanzato

Nome schemaFarmaciCadenza somministrazioneModalità/cadenza/
linea di trattamento
Possibili tossicità
FOLFOX5-fluorouracile + oxaliplatinoOgni 15 giorni (5-fluorouracile in infusione continua di 2 giorni)Endovenoso 12 cicli Prima scelta se HER-2 non amplificatoEritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea, alterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi.
XELOXCapecitabina + oxaliplatinoOxaliplatino ogni 21 giorni, capecitabina per 2 settimane seguite da 1 settimana di pausaEndovenoso (oxaliplatino) e orale (capecitabina) 8 cicli Prima scelta se HER-2 non amplificatoEritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea, alterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi.
C+F+ TRASTUZUMAB (schema TOGA)Cisplatino + 5-fluorouracile o capecitabina + trastuzumabCisplatino ogni 21 giorni, capecitabina per 2 settimane seguite da 1 settimana di pausa o 5-fluorouracile in infusione continua di 5 giorni ogni 3 settimane, trastuzumab ogni 3 settimaneEndovenoso (5-fluorouracile, cisplatino e trastuzumab), orale (capecitabina) 6 cicli Prima scelta se HER-2 amplificatoNausea/vomito, eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea, alterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi.
P+RPaclitaxel (P) + ramucirumab (R)Tre infusioni a distanza di una settimana  P+R à P à P+R seguiti da una settimana di pausaEndovenoso 6 cicli, possibilità di proseguire con la terapia completa o con il solo ramucirumab ogni 15 giorni Dopo progressione a FOLFOX o XELOX o TOGAAlterazioni della sensibilità e dolore mani/piedi, perdita dei capelli, rialzo pressione arteriosa, picchi ipertensivi.
FOLFIRI (o solo IRI)5-fluorouracile + irinotecan (o solo irinotecan)Ogni 15 giorni (5-fluorouracile in infusione continua di 2 giorni)Endovenoso 12 cicli Dopo progressione a FOLFOX o XELOX o TOGA (come P+R)Diarrea, nausea/vomito, eritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, perdita dei capelli.
FUFA (secondo De Gramont)5-fluorouracile + acido folinicoOgni 15 giorni (5-fluorouracile in infusione continua di 2 giorni)Endovenoso 12 cicli o fino a progressione di malattia Prima, seconda o terza scelta nel paziente anziano o in scadute condizioni generaliEritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea.
CAPECapecitabinaCapecitabina per 2 settimane seguite da 1 settimana di pausaOrale 8 ciclo o fino a progressione di malattia Prima, seconda o terza scelta nel paziente anziano o in precarie condizioni generaliEritema e lesioni della pelle, afte orali, infiammazione mucose, diarrea.

Conclusioni

I recenti sviluppi nel trattamento medico del tumore dello stomaco hanno migliorato in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con questa malattia. Nel carcinoma gastrico operabile, il trattamento preoperatorio e, dopo l’intervento, la chemioterapia postoperatoria costituiscono a oggi la miglior cura possibile, permettendo di ottenere un’importante riduzione del rischio di ricaduta della malattia. Nella malattia avanzata e non operabile, le combinazioni di farmaci chemioterapici e biologici ad oggi disponibili raggiungono tassi di risposta in percentuale variabile del 30-50%. Il trattamento palliativo, oltre a ridurre la massa tumorale e prolungare la sopravvivenza, migliora la qualità di vita dei pazienti, riducendo l’incidenza e ritardando l’insorgenza dei sintomi e segni tipici della fase avanzata della malattia (dolore, inappetenza, difficoltà nell’alimentazione con cibi solidi e/o liquidi, nausea e/o vomito).

Consigli pratici

Negli ultimi anni sono avvenuti importanti cambiamenti nel trattamento del tumore dello stomaco. Ogni caso di malattia potenzialmente operabile deve essere discusso da un team di esperti di patologia comprendente la figura del chirurgo e dell’oncologo. In taluni casi, infatti, la chemioterapia somministrata prima dell’intervento chirurgico permette di ridurre le dimensioni della malattia e garantisce una migliore sopravvivenza al paziente rispetto alla sola terapia adiuvante (post-chirurgia). Nella malattia avanzata e non operabile, va sempre valutata l’opportunità di un trattamento con uno o più farmaci antitumorali, poiché tali terapie sono in grado di migliorare la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza dei pazienti.

Bibliografia

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel R, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca Cancer J Clin 2021;71:209-49.
  2. AIOM e AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2021.
  3. Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, et al. Harrison Principi di medicina interna, 20a edizione. Casa Editrice Ambrosiana, 2021.
  4. Mamon H, Enzinger PC. Adjuvant and neoadjuvant treatment of gastric cancer. UpToDate, Ottobre 2021.
  5. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-97.
  6. Yoon HH. Progressive, locally advanced unresectable, and metastatic esophageal and gastric cancer: Approach to later lines of systemic therapy. UpToDate, Novembre 2021.
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