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Chemioterapia del carcinoma gastrico

Parere degli esperti

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Chemioterapia del carcinoma gastrico
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Il carcinoma gastrico è una neoplasia epiteliale e la chirurgia con finalità radicali rappresenta il trattamento principale quando la malattia è localizzata. La stadiazione secondo TNM (T: Tumore primitivo; N: linfonodo; M: metastasi a distanza) permette una buona pianificazione terapeutica. L’intervento chirurgico radicale è riservato agli stadi iniziali. Quando invece la malattia è localmente avanzata per alto stadio sul tumore primitivo o per coinvolgimento linfonodale, viene valutato un approccio integrato con altre modalità.

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La chemioterapia rappresenta l’arma principale che può precedere o seguire la gastrectomia radicale. Si parla di chemioterapia neoadiuvante o preoperatoria quando precede la chirurgia e di chemioterapia adiuvante se viene eseguita dopo l’intervento chirurgico. Le associazioni chemioterapiche comprendono sali di platino (cisplatino od oxaliplatino) e fluoropirimidine (fluorouracile, capecitabina), antracicline (epiadriamicina) e, quando utilizzate preoperatoriamente, sono in grado di ottenere una risposta patologica parziale o completa sul tumore primitivo e sui linfonodi aumentando le possibilità di ottenere la radicalità chirurgica. Questo approccio ha determinato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale rispetto alla sola chirurgia [1,2]. La chemioterapia adiuvante o postoperatoria ha lo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale o la comparsa di metastasi a distanza e viene presa in considerazione negli stadi ad alto rischio. Tuttavia il suo ruolo è molto dibattuto, di difficile applicazione e il vantaggio sulla sopravvivenza globale non è significativo [3]. La radio-chemioterapia postoperatoria potrebbe essere impiegata dopo una chirurgia subottimale [4]. Quando la malattia è avanzata sia a livello locoregionale sia a distanza (fegato, polmoni, linfonodi, peritoneo, osso) la chemioterapia rappresenta l’unica arma terapeutica in grado di ottenere il controllo della malattia, miglioramento della qualità di vita, della prognosi e della sopravvivenza. Sali di platino associati alle fluoropirimidine ± epiadriamicina rappresenta la combinazione principale nella malattia metastatica, sebbene con finalità palliative [5]. In caso di positività per c-erb-B2, presente nel 10% dei casi, alla chemioterapia può essere associato un anticorpo monoclonale, trastuzumab, che può migliorare l’efficacia terapeutica e la sopravvivenza in maniera significativa rispetto alla chemioterapia da sola [6].

Atri farmaci attivi nel carcinoma gastrico sono rappresentati dai taxani (paclitaxel, docetaxel), che vengono impiegati come terapia di seconda linea dopo progressione di malattia. Tra le nuove molecole attive nel carcinoma gastrico avanzato ci sono i farmaci antiangiogenetici come il bevacizumab, che però in associazione alla chemioterapia non ha determinato un impatto positivo sulla sopravvivenza globale [7]. Invece ramucirumab, farmaco antiangiogenetico che agisce sul recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) bloccando il legame con i fattori di crescita vascolari (VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D), si è dimostrato più attivo rispetto al placebo sia quando è stato impiegato come agente singolo [8] sia quando è stato impiegato in associazione a paclitaxel rispetto a paclitaxel da solo [9], con miglioramento della sopravvivenza.

Gli inibitori di c-MET, che agiscono sul fattore di crescita epatocitario (HGF) implicato nella crescita, nell’invasione neoplastica e nell’angiogenesi, potenzialmente promettenti, non hanno determinato risultati positivi quando sono stati associati alla chemioterapia in studi controllati [10]. Invece recentemente l’immunoterapia con anticorpi anti-PD-1 (pembrolizumab e nivolumab) che inibiscono l’interazione tra PD1, presente sui linfociti e macrofagi, con il ligando PDL1 e PDL2, presente su diverse cellule, si è dimostrata efficace in una vasta gamma di patologie incluso il carcinoma gastrico avanzato [11].

Giovanni Lo Re - Azienda Ospedaliera Santa Maria Degli Angeli, Pordenone

Bibliografia

  1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
  2. Ychou M, Boige V, Pignon J-P, et al. Perioperativechemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:1715-21.
  3. Bajetta E, Floriani I, DiBartolomeo M, et al. for the ITACA S (IntergroupTrial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the StomachTrial) Study Group Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer. Ann Oncol 2014;25:1373-8.
  4. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-30.
  5. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.
  6. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA):a phase 3, open-label, randomised controlle trial. Lancet 2010;376:687-97.
  7. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29:3968-76.
  8. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014;383:31-9.
  9. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1224-35.
  10. Cunningham D, Tebbutt NC, Davidenko I, et al. Phase III, randomized, double-blind, multicenter, placebo (P)-controlled trial of rilotumumab (R) plus epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) as first-line therapy in patients (pts) with advanced MET-positive (pos) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: RILOMET-1 study. J Clin Oncol 2015;33(suppl); abstr 4000.
  11. Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(6):717-26.