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Che cos’è la terapia adiuvante del cancro del polmone?

Parere degli esperti |time pubblicato il
Che cos’è la terapia adiuvante del cancro del polmone?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La terapia adiuvante del carcinoma del polmone è una modalità di trattamento riservata a pazienti con diagnosi di carcinoma, cosiddetto “non a piccole cellule” (NSCLC), negli stadi di malattia precoci o comunque solo localmente avanzati, e con la quale si intende aumentare le possibilità di guarigione e/o di sopravvivenza a lungo termine. In effetti, dopo la diagnosi di NSCLC allo stadio iniziale (stadi I-III) la guarigione è un obiettivo raggiungibile mediante una chirurgia radicale. Una quota di questi pazienti avrà tuttavia una ripresa della malattia localmente o a distanza, con una probabilità che differisce soprattutto a seconda delle dimensioni del tumore primitivo e della diffusione ai linfonodi locoregionali. Conosciamo che i pazienti con NSCLC allo stadio I hanno buone possibilità di guarire o quanto meno di essere vivi a 5 anni in una proporzione dell’80-90%. Tale probabilità però scende al 50-60% nello stadio II e al 15-35% nello stadio III [1]. Negli ultimi decenni attraverso strategie di terapia adiuvante si è cercato di migliorare le possibilità di cura e di sopravvivenza dei pazienti operati perché affetti da NSCLC. La modalità di trattamento adiuvante più studiata e applicata è la chemioterapia postoperatoria. Mentre la chemioterapia preoperatoria o neoadiuvante ha riguardato solo sottogruppi di pazienti con stadio IIIa. La radioterapia adiuvante sperimentata in pochi studi ha ottenuto risultati contraddittori ed è di difficile applicazione, e solo recentemente sono state meglio definite le indicazioni ottimali.

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La chemioterapia adiuvante del NSCLC è una strategia terapeutica complessa e impiegata in studi dai risultati a volte controversi. Tuttavia una recente raccolta di questi studi, la nota LACE metanalisi pubblicata nel 2008 da Pignon et al. [2], ha portato a risultati definitivi. La metanalisi elaborava i dati di 5 studi clinici riguardanti 4584 pazienti con cancro allo stadio I, II e IIIa. Negli studi i pazienti operati radicalmente per NSCLC venivano randomizzati a ricevere la chemioterapia adiuvante a base di platino o la sola osservazione. Globalmente, dopo 5 anni, la chemioterapia adiuvante ha dimostrato un beneficio assoluto di sopravvivenza del 5,4% ma anche un vantaggio nel tempo alla recidiva. Anche una metanalisi più recente [3] che ha riguardato oltre 8000 pazienti ha ottenuto risultati analoghi. Infine, studi condotti specificamente nelle fasi precoci (stadio Ib) di malattia hanno definito un vantaggio ma solo nel caso di carcinomi di grosse dimensioni, oltre i 4 cm. La chemioterapia impiegata in ambito adiuvante si basa sullo schema cisplatino combinato a vinorelbina ed è da somministrare dopo il completo recupero del paziente dall’intervento chirurgico, in soggetti di età non troppo avanzata (non oltre i 70-75 anni), e comunque entro 4 mesi dall’intervento [2].

La chemioterapia preoperatoria o neoadiuvante seguita dalla chirurgia radicale può essere impiegata nei casi di NSCLC allo stadio IIIa con interessamento dei linfonodi del mediastino (N2). I dati a supporto della chemioterapia neoadiuvante derivano dalle metanalisi del 2014 riguardanti 2385 pazienti arruolati in 15 studi che hanno confrontato la chemioterapia a base di platino per 3 cicli seguiti da chirurgia con la sola chirurgia e osservazione. È emerso un vantaggio in termini di sopravvivenza del 5% a 5 anni (dal 40 al 45%) e un vantaggio nel tempo libero da ripresa di malattia [4].

In pazienti selezionati si può proporre un approccio trimodale di chemio-radioterapia a dosi radicali seguite da chirurgia del tipo lobectomia. Con tale strategia uno studio che ha riguardato oltre 1400 pazienti ha dimostrato un vantaggio della chirurgia rispetto alla osservazione dopo chemio-radioterapia concomitante [5]. Da segnalare che in questi studi il tasso di remissioni patologiche complete con la radio-chemioterapia ha raggiunto valori del 30-68%.

La radioterapia adiuvante (PORT) nel NSCLC riguarda i pazienti sottoposti a chirurgia radicale (generalmente lobectomia) per tumori allo stadio III. Le linee guida della Società Scientifica dei Radioterapisti (ASTRO) consigliano la PORT nel trattamento di neoplasie operate di grandi dimensioni o con importante coinvolgimento linfonodale o con margine positivo residuo. Sono disponibili almeno tre metanalisi: una più recente del 2014 dove si riportano dati di 11 studi che hanno arruolato 2387 pazienti operati radicalmente in stadio IIIa-N2, e una precedente pubblicata nel 2016 relativa a 16 studi clinici [6,7]. Entrambe confermano che la radioterapia erogata con acceleratore lineare a dosi adeguate produce un incremento della sopravvivenza a 5 anni dell’8%. La più recente metanalisi sull’argomento è del 2019 e riporta che la radioterapia ottiene un miglioramento della sopravvivenza e del tempo alla recidiva di malattia solo nei casi con metastasi in molteplici stazioni linfonodali locoregionali.

La radioterapia integrata a chemioterapia viene attualmente impiegata casi di NSCLC allo stadio localmente avanzato (IIIa-IIIb-IIIc) con importante coinvolgimento dei linfonodi (stadio N2-N3) e nei casi giudicati inoperabili. In questo ambito la chemio-radioterapia permette ancora di portare a guarigione una significativa quota di pazienti. La radioterapia viene associata a chemioterapia nelle modalità sequenziale o concomitante. I dati provenienti da studi recenti raccolti in tre metanalisi indicano nella modalità chemio-radioterapia concomitante il trattamento più vantaggioso per pazienti in buone condizioni generali, anche se a prezzo di maggiore tossicità. In particolare il vantaggio della chemio-radioterapia concomitante sulla sequenziale si concretizza in una riduzione del rischio di morte del 13% con un hazard ratio di 0,74; la tossicità è però maggiore, in particolare l’esofagite severa che ha riguardato il 17% dei pazienti, e pure il numero di tossicità letali legate al trattamento è stato più elevato [8]. Nella metanalisi più recente che ha riguardato 1240 pazienti [9] la chemio-radioterapia concomitante ha ridotto il rischio di morte a 5 anni del 4,5% e ha dimostrato un beneficio prevalente nel controllo locale della ripresa di malattia piuttosto che nella diffusione a distanza. La chemioterapia ideale da associare alla radioterapia di fatto non esiste. Da una comparazione anche indiretta degli studi disponibili si conferma che cisplatino è il farmaco fondamentale e di riferimento da associare alla radioterapia. I chemioterapici associati al cisplatino non danno risultati tra loro differenti sia che si tratti di taxani sia di pemetrexed, per cui resta ancora valida l’associazione con il più datato farmaco etoposide. Il tasso di risposta riportato è in questi studi di circa il 70% e la sopravvivenza mediana per questi pazienti è di circa 23-28 mesi [8-10]. Questo risultato è confermato dal recente studio PROCLAIM che confrontava direttamente i chemioterapici etoposide e pemetrexed associati a cisplatino nella combinazione alla radioterapia [11].

Limmunoterapia di mantenimento per il NSCLC localmente avanzato rappresenta un rivoluzionario recente contributo al trattamento integrato di chemio-radioterapia. Lo ha dimostrato lo studio PACIFIC che ha impiegato anticorpi inibitori del checkpoint immunitario anti-PDL-1 (nello specifico durvalumab) somministrati a cadenza quindicinale per un anno in 713 pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile. Questi pazienti avevano completato almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino in concomitanza con radioterapia nei 40 giorni prima dell’inizio dell’immunoterapia che poi proseguiva per 12 mesi (mantenimento). Il risultato è una differenza nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 16,8 mesi in favore dell’immunoterapia verso 5,6 mesi del placebo; l’analisi dei dati di sopravvivenza non è ancora disponibile. L’espressione di PDL-1 superiore all’1% sembra correlare con una maggiore efficacia [12].

Infine, un accenno ai casi di NSCLC con mutazioni a carico del gene per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR): gli studi hanno dimostrato che l’impiego di farmaci inibitori della tirosin-kinasi dell’EGFR del tipo erlotinib o gefitinib non hanno prodotto risultati di efficacia sufficienti a prevederne l’impiego in ambito adiuvante.

Giovanni Benedetti - Medico oncologo

Bibliografia

  1. Chansky K, Detterbeck FC, Nicholson AG, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: External Validation of the Revision of the TNM Stage Groupings in the Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol 2017;12:1109.
  2. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26(21):3552-9.
  3. Burdett S, Pignon JP, Tierney J, et al. Adjuvant chemotherapy for resected early-stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2015 Mar 2;(3):CD011430.
  4. NSCLC meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for Non-small cell lung cancer a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet 2014;383:1561-71.
  5. Albain KS, Swann RS, Rush W, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small cell lung cancer: a phase III randomized controlled trial. Lancet 2009;373:379-86.
  6. Billiet C, Decaluwé H, Peeters S, et al. Modern post-operative radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer may improve local control and survival: a meta-analysis. Radiother Oncol 2014;110(1):3-8.
  7. Li N, Zhu X, Li Y, et al. Meta-analysis of postoperative radiotherapy (PORT) in resectable stage IIIA-N2 non small cell lung cancer (NSCLC): An update on 3,278 patients. J Clin Oncol 2016;34(suppl:8546(Abs).
  8. O’Rourke N, Roquè I Figuls, Farrè Bernardò N, et al. Concurrent chemo-radiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jun 16;(6):CD002140.
  9. Auperin A, Le Pechoux C, Rolland E et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radio-chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:2181-90.
  10. Segawa Y, Kiura K, Takigawa N, et al. Phase III trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemotherapy with mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: LCSG 0007. J Clin Oncol 2010;28(20):3299-306.
  11. Senan S, Brade A, Wang LH, et al. PROCALIM: randomized phase III trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation chemotherapy in locally advanced non-squamous non-small cella lung cancer. J Clin Oncol 2016;349(9):953-62.
  12. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemotherapy in stage iii non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-29.