Nuovi scenari terapeutici nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto PANRAS wild-type e BRAF-mutato

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Nuovi scenari terapeutici nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto PANRAS wild-type e BRAF-mutato

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Il tumore del colon retto (CRC) rappresenta una rilevante problematica assistenziale, costituendo la terza causa di decesso per neoplasia negli Stati Uniti. In Italia, nel 2020, le nuove diagnosi di CRC sono state 43.700 (23.400 maschi, 20.700 femmine), con una sopravvivenza netta a 5 anni dalla diagnosi del 65% in entrambi i sessi [1]. Nei casi di neoplasia in stadio avanzato, l’introduzione nella pratica clinica di diversi farmaci (oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab, aflibercept, cetuximab, panitumumab, regorafenib, trifluridina/tipiracil) ha progressivamente migliorato la sopravvivenza portandone la mediana a oltre 24 mesi e consentendo in alcuni casi un downstaging efficace e tale da rendere operabili pazienti giudicati altrimenti inoperabili prima della chemioterapia. Nei casi in cui non sia fattibile un trattamento con intento radicale, l’obiettivo del trattamento sistemico è quello di ridurre o posticipare l’insorgenza dei sintomi legati alla malattia, migliorare la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza. La scelta del trattamento avviene quindi in base a diversi parametri, quali le caratteristiche del paziente (condizioni generali, età, comorbilità), le caratteristiche della malattia (malattia aggressiva vs malattia indolente, malattia resecabile vs potenzialmente resecabile vs malattia non resecabile) e le analisi mutazionali (PANRAS, BRAF e MSR). In particolare, le mutazioni di BRAF (la più frequente è la BRAFV600E) sono considerate un fattore prognostico sfavorevole [2] nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) e sono stimate attorno all’8-12% dei pazienti con mCRC [3,4].

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Fino a poco tempo fa (circa 1 anno) non esistevano terapie target approvate in Europa nei pazienti affetti da mCRC con mutazione di BRAF [5]. Nel giugno 2020 (05/06/2020) è stato approvato dalla Commissione Europea un nuovo farmaco, encorafenib (una piccola molecola che si assume per os, inibitore della chinasi BRAF, coinvolta nella via del segnale MAPK), in associazione a cetuximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da mCRC con mutazione BRAFV600E dopo precedente linea di terapia sistemica. Tale decisione fa seguito alla precedente approvazione (20/09/2018), sempre da parte della Commissione Europea, dell’associazione di encorafenib e binimetinib per il trattamento dei pazienti adulti affetti da melanoma avanzato con mutazione di BRAFV600. Per quanto riguarda il mCRC, la decisione fa riferimento ai dati presentati nello studio BEACON CRC [6], un trial randomizzato di fase III che ha valutato, in pazienti affetti da mCRC con mutazione di BRAFV600E in progressione dopo precedente linea di terapia sistemica, la combinazione di encorafenib, binimetinib e cetuximab (tripletta ant-BRAF), la combinazione di encorafenib e cetuximab (doppietta anti-BRAF) o la combinazione di irinotecan e cetuximab o FOLFIRI e cetuximab (gruppo di controllo) (schema 1:1:1). Gli obiettivi primari dello studio erano rappresentati dalla sopravvivenza assoluta (OS) e dalla risposta obiettiva (ORR) nel gruppo trattato con tripletta anti-BRAF vs il gruppo di controllo. Uno degli endpoint secondari era rappresentato dalla OS nel gruppo trattato con doppietta anti-BRAF vs gruppo di controllo. Sono stati arruolati in totale 665 pazienti in oltre 200 Centri in tutto il mondo (224 nel gruppo trattato con tripletta anti-BRAF, 220 nel gruppo trattato con doppietta anti-BRAF, 221 nel gruppo di controllo). La tripletta anti-BRAF si è dimostrata superiore rispetto al gruppo di controllo sia in termini di OS (9,0 mesi vs 5,4 mesi, p <0,0001) sia in termini di ORR (26% vs 2%, p <0,001). Anche la doppietta anti-BRAF si è dimostrata superiore rispetto al gruppo di controllo con OS di 8,4 mesi (p <0,001) e ORR del 20% (p <0,001). Il confronto tra la tripletta e la doppietta anti-BRAF (analisi descrittiva) ha evidenziato una sopravvivenza stimata a 6 mesi del 71% nel gruppo trattato con la tripletta anti-BRAF vs 65% nel gruppo trattato con la doppietta anti-BRAF. Gli eventi avversi seri (grado ≥3) sono stati osservati nel 58% dei pazienti trattati con la tripletta anti-BRAF, nel 50% dei pazienti trattati con doppietta anti-BRAF e nel 60% nei pazienti trattati nel gruppo di controllo.

Un successivo aggiornamento dei dati presentati all’American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2020 [7] ha evidenziato una OS mediana di 9,3 mesi sia nel gruppo trattato con tripletta anti-BRAF sia nel gruppo trattato con doppietta anti-BRAF vs 5,9 mesi del gruppo di controllo. In base a tali risultati la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la combinazione di encorafenib e cetuximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da mCRC con mutazione BRAFV600E. Pur con i limiti del Trial BEACON (studio non disegnato per confrontare la doppietta con la tripletta, mancanza di chiara esplicitazione dei trattamenti pre-arruolamento e post-progressione), i risultati rappresentano un evidente cambio di rotta in questo setting di malattia, anche in relazione alle scarse possibilità terapeutiche e alla prognosi infausta di malattia.

Bibliografia

  1. AIOM. I numeri del cancro in Italia 2020.
  2. Slafani F, Gullo G, Sheahan K et al. BRAF mutations in melanoma and colorectal cancer: a single oncogenic mutation with different tumour phenotypes and clinical implications. Crit Rev Oncol Hematol 2013;87(1):55-68.
  3. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377(9783):2103-14.
  4. Richman SD, Seymour MT, Chambers P, et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol 2009;27(35):5931-7.
  5. Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 2012;483(7387):100-3.
  6. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAFV600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 2019;381(17):1632-43.
  7. Kopetz S, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAFV600E metastatic colorectal cancer: Updated survival results from a randomized, three-arm, phase III study versus choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC). J Clin Oncol 2020;3(15 suppl):4039.
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