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Aggiornamento sulle terapie a bersaglio del cancro del polmone

Parere degli esperti|timepubblicato il
Aggiornamento sulle terapie a bersaglio del cancro del polmone

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Nel volgere di pochissimi anni il cancro del polmone è diventato un modello di studio, sia per la comprensione della biologia del tumore e dei meccanismi che portano alla sua crescita, sia per l’applicazione delle nuove possibilità terapeutiche, che nel volgere di un lustro hanno affiancato, e quasi sostituito, la tradizionale (e metodologicamente vecchia) chemioterapia. Se, infatti, fino ai primi anni 2000 il tumore polmonare era classificato solo in base all’istologia, cioè al tipo di cellula dalla quale prendeva origine, oggi questo carcinoma viene classificato quasi esclusivamente in base alle mutazioni genetiche che lo distinguono. Una caratterizzazione molecolare che ha aperto le porte a un ventaglio enorme, e potenzialmente infinito, di farmaci mirati verso un singolo target (si parla infatti di “targeted therapy” o “terapia a bersaglio”) [1]. La direzione verso cui si sta andando è quella di una caratterizzazione dettagliata di ogni singola malattia, con la creazione di una vera e propria carta di identità della neoplasia per giungere a quella che molti ormai definiscono “terapia personalizzata”. Una rivoluzione copernicana per questa patologia che, fino solo a pochissimi anni fa, veniva trattata – in tutte le sue varie forme cliniche e patologiche – sempre con la stessa chemioterapia.

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Sebbene il concetto di terapia a bersaglio sia ormai consolidato, visto che già da 4-5 anni nella pratica clinica corrente vengono utilizzati i farmaci molecolari target, la novità degli ultimissimi anni è l’aver acquisito la consapevolezza che questo target che si va a colpire è, sostanzialmente, mobile, un target che non è sempre uguale a se stesso, ma cambia nel corso della storia naturale della malattia tumorale. In altre parole, quando si individua un’alterazione molecolare importante per la crescita del tumore, tecnicamente definita come mutazione driver, la terapia si concentra su quel target, in modo da bloccare quella via di crescita del tumore. Nel caso specifico del carcinoma polmonare non a piccole cellule, la forma più frequente dei tumori polmonari, un esempio può essere rappresentato da EGFR, un recettore che svolge un ruolo fondamentale nella genesi di circa il 10% di questi tumori, ma anche dal gene ALK che si presenta alterato solo nel 3% di essi. Nel momento in cui le terapie si andranno a concentrare su questi target, bloccandoli e quindi bloccando la crescita della malattia, il tumore comincerà a individuare delle vie di crescita alternative, che diventeranno con il tempo preponderanti e quindi renderanno inutile la prima terapia target. Si tratterà quindi di capire quale sarà il secondo target e allestire farmaci mirati, e così via. Un modello terapeutico che può sembrare perdente e senza fine, nel senso che la malattia riuscirà sempre a superare gli ostacoli posti dalle terapie, ma in realtà non è così, perché i tempi di comparsa di questa farmacoresistenza possono essere lunghi anni, e quindi il risultato finale sarà una cronicizzazione della malattia con la quale il paziente potrà convivere per decenni.

Nella stessa direzione sembra andare anche l’immunoterapia, solo apparentemente una terapia non target ma in realtà caratterizzata da una spiccata variabilità tumorale. Nella sua essenzialità, l’immunoterapia è una sorta di vaccino, che stimola il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali e a creare anticorpi per combattere direttamente questa battaglia. Sembrerebbe l’antitesi di una terapia mirata, nel senso che si va a stimolare il sistema immunitario in maniera molto aspecifica, uguale per tutti. In realtà non è così, e anche in questo caso il carcinoma polmonare ha rappresentato un terreno di comprensione molto importante. La risposta immunitaria è legata a caratteristiche specifiche del tumore, come l’espressione di alcune molecole tipo PDL-1, che favoriscono o meno la risposta anticorpale e quindi la possibilità di controllare la malattia. E anche in questo caso, la caratterizzazione molecolare della malattia, così come la storia clinica e immunitaria del paziente [2], possono fare la differenza in termini di efficacia.

Prof. Michele De Tursi - Cattedra di Oncologia Medica, Università G. D’Annunzio, Chieti

Bibliografia

  1.  Dong J, Li B, Lin D, et al. Advances in targeted therapy and immunotherapy for non-small cell lung cancer based on accurate molecular typing. Front Pharmacol 2019 Mar 12;10:230.
  2. Cortellini A, Bersanelli M, Buti S, et al. Family history of cancer as surrogate predictor for immunotherapy with anti-PD1/PD-L1 agents: preliminary report of the FAMI-L1 study. Immunotherapy 2018;10(8):643-55.