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Aggiornamento sulle terapie a bersaglio del cancro del polmone

Parere degli esperti

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Aggiornamento sulle terapie a bersaglio del cancro del polmone
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Negli ultimi 20 anni si è assistito a una vera e propria esplosione delle conoscenze nel campo della biologia tumorale. Per la prima volta i ricercatori hanno avuto a disposizione una serie di tecniche sempre più sofisticate per studiare i geni, i loro prodotti proteici, i vari aspetti del ciclo cellulare. Grazie all’identificazione di molecole che interagiscono con un difetto specifico, l'approccio alla farmacologia antineoplastica è radicalmente cambiato, passando da una farmacologia basata sulla malattia a una terapia trasversale guidata sul difetto molecolare.

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Questi concetti farmacologici sono alla base di quella che viene definita targeted therapy o terapia a bersaglio, l’utilizzo cioè di farmaci che agiscono su recettori cellulari specifici, concetto che di fatto ha rivoluzionato l’approccio alla cura della malattia tumorale. In altri termini si sta via via abbandonando l’utilizzo della classica chemioterapia, ovvero di farmaci che bloccavano la proliferazione della cellula indipendentemente se sana o malata, per arrivare a utilizzare farmaci sempre più mirati verso quei difetti molecolari che sono alla base della nascita del tumore.

L’azione “target” del farmaco influenza positivamente il risultato terapeutico, come è stato dimostrato in ormai numerosi studi clinici randomizzati, in tante e differenti patologie oncologiche [1]. Questa azione selettiva, inoltre, risparmia le cellule normali dell’organismo dall’azione dei farmaci, con un miglioramento quindi del profilo di tollerabilità del trattamento stesso, a tutto vantaggio del paziente e della sua qualità di vita. I target principali che sono stati individuati, e che rappresentano ad oggi il bersaglio della maggior parte dei nuovi farmaci antineoplastici, sono i cosiddetti recettori per i fattori della crescita cellulare e quelli coinvolti nel cosiddetto meccanismo angiogenetico, ovvero legati alla vascolarizzazione del tumore. L'azione di queste molecole è specifica e ciò le rende potenzialmente più efficaci e meno tossiche.

Il carcinoma polmonare rappresenta un modello paradigmatico di questo progresso scientifico, sia sul piano delle conoscenze sia su quello terapeutico. L’aver compreso il meccanismo eziopatogenetico che sottende allo sviluppo di alcune varianti di tale patologia, con il ruolo fondamentale giocato dalla mutazione del gene EGFR, ha consentito lo sviluppo, la sperimentazione e la messa in commercio di numerosi farmaci già oggi disponibili, che hanno trasformato una malattia come quella polmonare, sostanzialmente orfana e rapidamente fatale, in una patologia cronica e curabile [2].

Tuttavia, il concetto culturale e scientifico più rivoluzionario è che queste alterazioni molecolari sono presenti solo in piccole percentuali delle forme tumorali: ad esempio, la mutazione del già citato gene EGFR è presente solo nell’8% dei pazienti con carcinoma polmonare, la mutazione del gene ALK è presente solo nel 2%, la mutazione di MET è presente nel 3%, e così via. Questo significa che un farmaco disegnato per la mutazione di EGFR (ad esempio gefitinib, cetuximab ecc.) potrà essere utilizzato solo per l’8% che ha quella mutazione di EGFR, e così per tutti gli altri farmaci. Tutto questo comporta, già oggi ma sempre più dettagliatamente in futuro, la necessità di caratterizzare da un punto di vista molecolare ogni singolo tumore che viene diagnosticato; una sorta di carta di identità del tumore che si andrà a curare, in modo da utilizzare farmaci specifici per tumori specifici. L’obiettivo finale, ormai non più fantascientifico, è quello di una “medicina personalizzata”, cioè di una cura oncologica non più basata sulle varianti istologiche del tumore, ad esempio la chemioterapia per il tumore del polmone, ma una terapia biologica target specifica per quella variante istologica, con quelle mutazioni genetiche specifiche, per quel paziente specifico. La strada, ovviamente, è ancora lunga, perché si ha la ragionevole certezza che quelle conosciute siano solo una minima parte della straordinaria galassia di mutazioni genetiche potenzialmente coinvolte nella genesi e nello sviluppo del cancro.

Questo straordinario percorso evolutivo delle conoscenze e delle opzioni terapeutiche, affascinante sul piano concettuale della ricerca, ha però il grosso handicap degli elevati costi economici necessari per tali progressi. Costi legati alla ricerca traslazionale di base, alla sempre più raffinata ingegnerizzazione dei farmaci e alla articolata e indispensabile sperimentazione clinica che precede la commercializzazione di un farmaco. Tutto questo ha fatto lievitare in maniera spropositata i costi di cura mensili per ogni paziente, con un aggravio consistente della spesa farmaceutica delle singole Aziende Sanitarie, per le quali ormai quella per i farmaci oncologici rappresenta ben oltre il 50% del totale della loro spesa farmaceutica complessiva. Per rimanere nel campo dei tumori polmonari, siamo passati da un costo mensile di qualche centinaio di euro per paziente a cifre che viaggiano oltre 4000 euro per mese per ogni paziente. E con aspettative di vita che prima, per il paziente metastatico, non superava i 12 mesi e che oggi raggiunge anche i 4-5 anni di vita.

Ma al di là di queste considerazioni di farmacoeconomia, che rappresenteranno sfide importanti per le future classi politiche e i futuri management delle Aziende Sanitarie, è indubbio che, mai come oggi, la lotta al cancro sia ormai a una svolta concettuale rivoluzionaria e fondamentale, che ha aperto uno sconfinato territorio di possibilità terapeutiche e di cura per i pazienti.

Prof. Michele De Tursi - Ricercatore Cattedra di Oncologia, Università G. D’Annunzio, Chieti

Bibliografia

  1. Marchetti A, Palma JF, Felicioni L, et al. Early prediction of response to tyrosine kinase inhibitors by quantification of EGFR mutations in plasma of NSCLC patients. J Thorac Oncol 2015;10(10):1437-43.
  2. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non‐small‐cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:121-8.