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Aggiornamenti sul trattamento farmacologico del cancro del colon retto

Parere degli esperti |time pubblicato il
Aggiornamenti sul trattamento farmacologico del cancro del colon retto

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I tumori del colon retto sono tra le neoplasie più frequenti: ogni anno in Italia si stimano 52.000 nuovi casi [1]. Negli ultimi decenni l’integrazione delle migliori metodiche diagnostiche precoci (campagne di screening in molte regioni italiane), di indagini diagnostiche sempre più sensibili, di approcci chirurgici sempre meno invasivi (laparoscopia), di tecniche radioterapiche sempre più precise con sempre più approfondite conoscenze biologiche della neoplasia ha portato a un netto aumento della probabilità di guarigione.

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Anche l’innovazione farmacologica ha dato un contributo importante: nel corso degli ultimi anni alla storica chemioterapia si sono associati i farmaci biologici e, più recentemente, per questo tipo di neoplasia si sta affacciando alla ribalta anche l’immunoterapia.

La “chemioterapia”: quali novità?

Da oltre due decenni nei pazienti operati per tumore del colon a più alto rischio di ricaduta è consuetudine standard completare il trattamento chirurgico con la cosiddetta “chemioterapia adiuvante”. È una sorta di ombrello protettivo che ha lo scopo di ridurre la probabilità che la malattia si ripresenti negli anni successivi alla chirurgia.

I farmaci fondamentali sono fluorouracile (o il suo analogo orale capecitabina), combinato con oxaliplatino. Quest’ultimo è gravato da un’importante tossicità: lo sviluppo progressivo nel corso del tempo di un danno ai nervi periferici (difficoltà sensitive, ad esempio incapacità di tenere in mano le cose, di allacciarsi la camicia ecc.), legato alla dose cumulativa somministrata. Molti pazienti per evitare l'instaurarsi di un tale danno, il cui recupero necessita molti mesi, non riescono a terminare i sei mesi previsti di trattamento.

Per tale motivo alcuni anni fa è iniziata una ricerca mondiale al fine di dimostrare come tre mesi di cura siano equivalenti a sei. Lo studio IDEA, a cui i ricercatori italiani hanno dato un contributo fondamentale, è stato presentato al congresso statunitense di oncologia nel 2017: per alcune categorie di pazienti è stata dimostrata una sostanziale equivalenza fra il regime a 3 e a 6 mesi di terapia adiuvante nel trattamento del carcinoma del colon retto metastatico. Un grandissimo risultato, che permette oggi di dare a migliaia di pazienti una cura efficace, più breve e con minore tossicità, migliorando la loro qualità di vita [2].

Non solo chemioterapia!

Oggi il trattamento farmacologico dei tumori del colon retto non può prescindere dall’integrazione di farmaci biologici con la storica chemioterapia. Quest’ultima nel corso degli anni è stata ottimizzata con schemi sempre più adeguati alle diverse condizioni cliniche (per esempio pazienti anziani, terapie intensive). I farmaci chemioterapici, diversamente combinati, sono irinotecan, oxaliplatino, fluorouracile/capecitabina (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX).

Quando la malattia è in una fase di diffusione più avanzata è fondamentale utilizzare tali farmaci a seconda dell’obiettivo che si vuole perseguire: cronicizzare la malattia, tenerla sotto controllo o fare un trattamento che preveda una successiva chirurgia radicale (per esempio terapia preoperatoria per le metastasi epatiche). La corretta strategia terapeutica deve permettere di utilizzare nel corso del tempo tutti i farmaci a disposizione e d’integrare qualsiasi altro trattamento: questo oggi permette di ottenere risultati fino a pochi anni fa impensabili.

Anche in caso di malattia metastatica, cioè diffusa in altri organi, i pazienti hanno oggi un’elevata probabilità di cura con anni di sopravvivenza. L’avvento inoltre di schemi più intensivi (FOLFOXIRI) associati alle terapie biologiche (bevacizumab o cetuximab) ha permesso di avere regimi capaci di ridurre il tumore rapidamente e con elevata percentuale di remissione della malattia (circa il 60-70%) [3,4].

A questa evoluzione della chemioterapia sempre più “personalizzata” e inserita in una strategia terapeutica multimodale si associano due altre classi di farmaci: farmaci anti-EGFR (epidermal growth factors receptor) e i farmaci anti-angiogenici. I farmaci anti-EGFR attualmente disponibili sono due anticorpi monoclonali: cetuximab e panitumumab. Questi farmaci agiscono inibendo i meccanismi intracellulari legati al “bersaglio”, il recettore dell’EGFR. La combinazione di tali farmaci alla chemioterapia standard ha determinato un aumento significativo della sopravvivenza e del tasso di regressione del tumore.

Ma questo non per tutti! È necessario che l’oncologo, prima d’iniziare qualsiasi trattamento per un tumore del colon in fase avanzata, abbia sul tavolo la caratterizzazione biologica del tumore, una sorta di carta d’identità della neoplasia che permette di sapere se tali farmaci potranno funzionare o meno: infatti in caso di mutazione dei geni KRAS e NRAS (analisi compiuta sul tumore, mutazione presente in circa tre pazienti su quattro) i farmaci anti-EGFR non sono attivi.

Quando il tumore presenta la mutazione dei geni RAS alla chemioterapia si associano i farmaci anti-angiogenici: bevacizumab e aflibercept. Non sono stati identificati fattori capaci di predire l’efficacia di questi farmaci: agiscono nel microambiente tumorale inibendo i segnali di neo-angiogenesi che il tumore produce al fine di assicurare il supporto vitale alla propria crescita fuori controllo. I dati scientifici ci dimostrano la loro efficacia solo in associazione alla chemioterapia sia standard sia intensiva (FOLFOXIRI + bevacizumab) e per pazienti in condizioni più decadute (capecitabina + bevacizumab) [5].

Nuovi farmaci e immunoterapia

Nella strategia terapeutica del carcinoma del colon retto avanzato, la sequenza successiva delle diverse terapie ha portato a una progressiva e sempre più lunga cronicizzazione. A questo contribuiscono due farmaci utilizzabili dopo i farmaci precedentemente descritti: regorafenib e TAS-102 di recentissima introduzione nella pratica clinica.

Entrambi con formulazioni orali, differiscono per tossicità e meccanismo d’azione. Inibitore multiplo delle chinasi il primo, chemioterapico il secondo; tossicità ematologica prevalente per TAS-102 e gastroenterica per regorafenib. Essi sono un ulteriore passo avanti per il controllo della malattia [6].

Nel 2017 la Food and Drug Administration, l’ente regolatorio americano per i farmaci, ha approvato pembrolizumab per tutte le neoplasie, compreso il tumore del colon retto metastatico, che esprimano un’instabilità dei microsatelliti (MSI). Tale caratteristica biologica caratterizza neoplasie che per l’elevato numero di alterazioni genetiche sono più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario e quindi più sensibili ai farmaci che agiscono a tale livello. I tumori del colon metastatici presentano tali caratteristiche nel 4-5% dei casi. Il tasso di remissione del tumore con il pembrolizumab è pari al 40%. Circa 8 pazienti su 10 presentano un controllo della malattia (remissioni + malattia stazionaria). Un ulteriore passo avanti è stato pubblicato a gennaio 2018 con la combinazione di due agenti immunoterapici, nivolumab + ipilimumab, in pazienti pretrattati con carcinoma del colon retto con MSI. I risultati sono promettenti, con un tasso di risposte del 55% e un controllo globale della malattia pari all’80% dei casi [7,8].

L’integrazione tra farmaci chemioterapici e biologici e la prospettiva sempre più concreta dell’immunoterapia hanno aperto nuovi scenari terapeutici con un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con malattia avanzata. Tutto questo, insieme alla minore durata della chemioterapia adiuvante nei pazienti operati che ha migliorato la qualità di vita con uguale efficacia, rappresenta i principali avanzamenti degli ultimi tempi nel trattamento del carcinoma del colon retto.

Dott. Stefano Tamberi - UO Oncologia Ravenna-Lugo-Faenza, AUSL Romagna

Bibliografia

  1. AIOM-AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2016.
  2. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 2018;378:1177-88.
  3. Loupakis F, Cremolini C, Masi Get al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371(17):1609-18.
  4. Cremolini C, Antoniotti C, Lonardi S, et al. Activity and safety of cetuximab plus modified FOLFOXIRI followed by maintenance with cetuximab or bevacizumab for RAS and BRAF Wild-type metastatic colorectal cancer: a randomized phase 2 clinical trial. JAMA Oncol 2018;4(4):529-36.
  5. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016;27(8):1386-422.
  6. Abrahao ABK, Ko YJ, Berry S, Chan KKW. A comparison of regorafenib and TAS-102 for metastatic colorectal cancer: a systematic review and network meta-analysis. Clin Colorectal Cancer 2018;17(2):113-20.
  7. Kalyan A, Kircher S, Shah H, et al. Updates on immunotherapy for colorectal cancer. J Gastrointest Oncol 2018;9(1):160-9.
  8. Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with Nivolumab plus Ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2018;36(8):773-9.