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Aggiornamenti sulle terapie a bersaglio per il cancro del colon e del retto

Parere degli esperti |time pubblicato il
Aggiornamenti sulle terapie a bersaglio per il cancro del colon e del retto

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il carcinoma del colon-retto è la terza neoplasia più diagnosticata in Europa e negli Stati Uniti. Alla diagnosi circa il 20% dei pazienti ha già sviluppato metastasi mentre nel 25-30% dei pazienti in stadio II/III si osserverà la ripresa di malattia entro 5 anni dall’intervento chirurgico [1,2]. La chirurgia e i trattamenti ablativi locoregionali rappresentano una valida opzione terapeutica curativa per pazienti attentamente selezionati con malattia oligometastatica, tuttavia la maggior parte dei pazienti con malattia disseminata si trova in una condizione non curabile e pertanto necessita di un trattamento sistemico. Nell’ultimo decennio notevoli passi avanti sono stati fatti nella caratterizzazione molecolare del cancro colon-rettale rivolta a personalizzare il più possibile la strategia terapeutica di ogni paziente. Ciò nonostante, il fatto che non si riesca a capire perché i tumori del colon sinistro e non quelli di destra presentino risultati migliori con i farmaci anti-EGFR sottolinea che le nostre conoscenze hanno ancora molti limiti. Le terapie di prima e seconda linea sono costituite da schemi con due farmaci a base di fluoropirimidine (5-fluorouracile o capecitabina) denominati FOLFOX/CAPOX o FOLFIRI/CAPIRI in associazione con farmaci biologici che hanno come bersaglio l’angiogenesi (bevacizumab, ramucirumab, aflibercept) o il recettore del fattore di crescita epidermico EGFR (cetuximab o panitumumab), in quest’ultimo caso solo nei pazienti senza alterazioni mutazionali dei geni RAS [3,4].

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Mentre negli ultimi dieci anni sono stati introdotti solo pochi farmaci chemioterapici con un nuovo meccanismo d’azione, notevoli passi avanti sono stati fatti nella caratterizzazione molecolare del cancro del colon-retto. In questo ambito è da ricordare l’importanza delle mutazioni dei geni RAS e BRAF come fattori predittivi e prognostici [5]. Attualmente l’analisi mutazionale dei geni RAS è indicata nei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato prima di iniziare un trattamento chemioterapico di prima linea contenente un anticorpo monoclonale anti-EGFR o nelle linee successive. Il fulcro del trattamento del cancro colon-rettale rimangono i farmaci chemioterapici come irinotecan e oxaliplatino, con miglioramenti in sopravvivenza fino a 18 mesi quando utilizzati in combinazione con 5-fluorouracile o capecitabina. Inoltre il sopraggiungere della terapia mirata ha notevolmente incrementato la sopravvivenza globale dai 22 ai 29 mesi [6]. Pazienti in buone condizioni, di età compresa tra 18 e 75 anni che necessitano di una rapida risposta tumorale prima di un eventuale intervento chirurgico di resezione delle metastasi o pazienti con mutazioni del gene BRAF possono beneficiare di un trattamento chemioterapico con 3 farmaci (5-fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan) denominato FOLFOXIRI associato con l’agente biologico bevacizumab [7,8]. Nuove recenti evidenze hanno dimostrato come la sede del tumore primitivo destro o sinistro possa avere non solo un valore prognostico ma anche predittivo nei pazienti senza mutazioni dei geni RAS. I tumori a sinistra hanno dimostrato di avere una migliore prognosi rispetto ai tumori di destra [9] e ciò è probabilmente dovuto in parte a una serie di caratteristiche molecolari che sono più comuni a destra, come le mutazioni del gene BRAF e l’instabilità dei microsatelliti (MSI) [10].

I farmaci a bersaglio hanno dimostrato di potenziare i risultati ottenuti con la chemioterapia. In questo ambito, bevacizumab è stato il primo agente biologico a incrementare i risultati della chemioterapia a base di 5-fluorouracile o capecitabina e attualmente rappresenta un’opzione terapeutica importante nei pazienti anziani o nei casi in cui la malattia sia poco aggressiva e limitata [11]. Sulla durata ottimale della terapia con bevacizumab non vi sono dati certi: alcuni studi mostrano un vantaggio se si prosegue bevacizumab fino alla progressione [12] e altri studi ancora se lo si continua oltre la progressione di malattia [13]. In assenza di controindicazioni, bevacizumab può essere utilizzato associato a qualsiasi schema di chemioterapia in prima linea e anche in seconda linea qualora non fosse già stato impiegato in prima. Bevacizumab +/- 5-fluorouracile o capecitabina come terapia di mantenimento può essere indicato selezionando il paziente [12]. Aflibercept, associato allo schema FOLFIRI nei pazienti pretrattati con schemi di chemioterapia con oxaliplatino e anche bevacizumab, ha dimostrato un incremento della sopravvivenza in seconda linea [14]. Nei pazienti senza mutazioni dei geni RAS, cetuximab viene utilizzato in prima linea in associazione con oxaliplatino e 5-fluorouracile in infusione continua, con gli schemi con irinotecan indipendentemente dalla linea, in monoterapia nelle linee di terapie successive [15,16]. Sempre nei pazienti senza mutazioni del gene RAS, panitumumab può essere impiegato in associazione allo schema FOLFOX in prima linea, con lo schema FOLFIRI in seconda linea, in monoterapia nei pazienti già chemiotrattati ma non sottoposti a terapia con cetuximab. Nei pazienti che invece abbiano sospeso cetuximab per reazione avversa senza essere andati in progressione di malattia, è possibile utilizzare panitumumab [17]. Un nuovo farmaco biologico è il ramucirumab che associato allo schema FOLFIRI in seconda linea ha dimostrato di incrementare significativamente la sopravvivenza [18]. Non efficace sembra invece la combinazione di farmaci biologici tra loro [19]. Tra gli ultimi agenti biologici studiati nel trattamento del carcinoma colon-rettale in fase metastatica troviamo regorafenib che ha dimostrato di prolungare significativamente la sopravvivenza nei pazienti sottoposti a più linee di terapia [20]. Infine TAS-102, analogo delle fluoropirimidine, in uno studio di fase III ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a placebo nei pazienti già sottoposti a più linee di trattamento [21].

Il trattamento del carcinoma colon-rettale è marcatamente cambiato negli ultimi anni grazie allo sviluppo di nuovi biomarcatori predittivi che indirizzano verso un trattamento sempre più “bersaglio”. La scoperta di nuove tecniche biologiche di approfondimento, come la recente biopsia liquida, contribuisce a chiarire la complessità di questa malattia così eterogenea. Nonostante i progressi raggiunti, ancora una larga parte di pazienti continua purtroppo a non rispondere alle terapie più innovative. Nell’immediato futuro, ulteriori indagini cliniche sono necessarie per garantire a tutti i pazienti la migliore strategia di trattamento. La scoperta di nuovi biomarcatori, insieme a una migliore conoscenza della complessa biologia del carcinoma colon-rettale, è indispensabile per identificare i pazienti che avranno probabilmente benefici da un trattamento ormai sempre più personalizzato.

Dott. Carlo Signorelli - U.O. Oncologia Medica, Viterbo

Bibliografia

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  2. Shah MA, Renfro LA, Allegra CJ, et al. Impact of patient factors on recurrence risk and time dependency of oxaliplatin benefit in patients with colon cancer: analysis from modern-era adjuvant studies in the adjuvant colon cancer end points (ACCENT) database. J Clin Oncol 2016;34:843-53.
  3. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016;27:1386-422.
  4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Colon cancer clinical practice guidelines. NCCN Guidel 2017. Version 1.
  5. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015;21:1350-6.
  6. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1-9.
  7. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015;16:1306-15.
  8. Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as first-line treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014;50:57-63.
  9. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107:dju427.
  10. Tran B, Kopetz S, Tie J, et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011;117: 4623-32.
  11. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706-12.
  12. Simkens, van Tinteren H, May A, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015;385:1843-52.
  13. Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmuller CA, et al. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomized, non inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(13):1355-69.
  14. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499-506.
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  19. Tol J, Koopman M, Rodenburg CJ, et al. A randomized phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer, the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). An interim analysis of toxicity. Ann Oncol 2008;19;734-8.
  20. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicenter, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303-12.
  21. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372:1909-19.