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I geni e le proteine RAS

I geni e le proteine RAS

KRAS e NRAS sono i nomi sia dei geni RAS, che delle proteine delle quali essi programmano la sintesi. Le proteine RAS giocano un ruolo importante nei processi di crescita e moltiplicazione cellulare. Infatti, essi agiscono come "interruttori" che servono ad "accendere" la moltiplicazione cellulare, a seguito della interazione fra EGF, un fattore di crescita cellulare, e il suo recettore denominato EGFR. Nelle cellule normali e in quelle del tumore del colon-retto metastatico senza mutazioni dei geni RAS, tali interruttori si accendono e poi si spengono immediatamente, in un’alternanza che attiva o disattiva la replicazione cellulare. Se invece il gene RAS è mutato, cioè è modificato nella sua composizione, anche la proteina da esso prodotta sarà diversa  e si comporterà  come un interruttore che resta perennemente "acceso", indipendentemente dagli stimoli che il fattore di crescita EGF determina legandosi al recettore EGFR.

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Il test RAS

Il test RAS è un test genetico che permette di determinare, su un frammento del tumore, lo stato normale (Wild-type, in italiano “tipo selvaggio” indicato con la sigla WT) o modificato da mutazioni dei due geni KRAS e NRAS.

Solitamente, l’esecuzione del test non richiede procedure aggiuntive a quelle già previste dal percorso di diagnosi e di cura, in quanto è eseguito sui campioni di tessuto già raccolti con una biopsia, nel corso della valutazione della malattia, oppure dal tumore primario o dalle metastasi rimosse con l’intervento chirurgico.

L’esame si esegue nei casi di cancro del colon-retto metastatico, cioè in stadio IV, per decidere quale farmaco a bersaglio molecolare associare alla chemioterapia. Non si usa, invece, per definire la prognosi o la risposta alle terapie nella malattia localizzata (stadio I-III). In questi casi, pertanto, non viene richiesto. L’esame dei geni RAS si esegue nei laboratori di anatomia patologica e biologia molecolare dei principali ospedali italiani. Due farmaci usati nella cura del cancro metastatico del colon-retto, il cetuximab e il panitumumab hanno, come bersaglio molecolare, il recettore EGFR. Legandosi al recettore, questi farmaci lo bloccano, impedendo che l’EGF trasmetta alla cellula tumorale gli stimoli che le servono per sopravvivere e riprodursi, ma solo se i geni RAS non sono mutati e, quindi, il cancro è del tipo wild type. I farmaci anti-EGFR, associati alla chemioterapia, possono risultare particolarmente efficaci anche perché le cellule di alcuni tumori, come quello del colon-retto, hanno più recettori EGFR di altre e, quindi, bloccarne gli effetti di stimolazione offre importanti vantaggi terapeutici. Se invece i geni RAS della cellula del tumore hanno subito mutazioni, essa produce proteine KRAS o NRAS che sostengono le sue funzioni anche se il recettore EGFR viene bloccato dai farmaci. Perciò, nei casi di cancro del colon-retto metastatico con gene RAS mutato, invece dei farmaci anti-EGFR si usa una molecola anti-VEGF, come il bevacizumab, da associare alla chemioterapia, in assenza di controindicazioni. Si stima che, di tutti i tumori metastatici del colon-retto, quelli non mutati, siano il 40-45%.

Da quanto sopra riportato, si comprende che oggi il test del gene RAS deve far parte delle valutazioni da eseguire in tutti i casi di tumore del colon-retto metastatico e andrebbe fatto in tempi brevi. Infatti, senza eseguire l’esame non si può decidere la somministrazione di trattamenti che possono offrire significativi vantaggi, in termini di sopravvivenza e di qualità della vita dei malati. Inoltre, se l’esito del test RAS non è tempestivo, si è costretti ad iniziare una cura, per poi doverla modificare.

BRAF

Spesso, insieme alla ricerca di eventuali mutazioni dei geni RAS, viene analizzato anche un altro gene, denominato BRAF. Anch’esso codifica per una proteina coinvolta nei meccanismi di sopravvivenza della cellula del tumore, ma in questo caso, individuarne la mutazione, che è presente nel 9-10% dei malati di tumore del metastatico colon-retto, non serve per sapere se ci sarà una risposta alla terapia con anticorpi anti-EGFR. La presenza della mutazione del gene BRAF ha un valore nella definizione della prognosi. In particolare, individua i casi con prognosi meno favorevole e le forme più aggressive, che rispondono meno alla chemioterapia, determinando una riduzione della sopravvivenza. La definizione di queste caratteristiche del tumore suggerisce all’oncologo la scelta di cure più potenti, ovviamente se compatibili con lo stato generale del malato.

Vedere anche nella sezione Il tumore del colon-retto

Tommaso Sacco

Bibliografia:

  1. I numeri del cancro in Italia 2017, AIOM-AIRTUM
  2. Linee guida AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) tumori del colon-retto, edizione 2017