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Dalla replicazione cellulare normale alla cellula tumorale

Dalla replicazione cellulare normale alla cellula tumorale

Il normale ciclo di proliferazione cellulare

Tutti gli esseri viventi sono formati da cellule che si riproducono per far aumentare di dimensioni organi e apparati o per rimpiazzare elementi cellulari che si distruggono per processi fisiologici o patologici. Per far fronte a queste necessità di rinnovamento e di accrescimento, le cellule si replicano dando origine a cellule figlie. Questo avviene nella fase di accrescimento dell’organismo, in età pediatrica, e anche negli adulti, quando l’organismo è già completamente formato. Sistemi di controllo dedicati regolano la velocità di replicazione delle cellule, in base alle necessità di ciascun tessuto, in quello specifico momento.

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  • Le cellule della pelle e del sangue sono esempi di cellule che devono essere continuamente rimpiazzate perché, nello svolgimento delle loro normali funzioni, si “consumano” rapidamente. Si dice che hanno un elevato ricambio o indice di replicazione.
  • Le cellule di molti altri tessuti e organi hanno cicli di vita più lunghi e sono rimpiazzate, meno di frequente, quando hanno esaurito il loro ciclo o se sono danneggiate o distrutte oppure ancora se l’organismo sviluppa esigenze diverse. Si dice che queste cellule possiedono un basso indice di replicazione.
  • Le cellule di alcuni tessuti raggiungono uno sviluppo notevole solo in fasi specifiche della vita. È il caso di quelle delle ghiandole delle mammelle che producono il latte durante l’allattamento.

Proprio le diverse esigenze, in termini di velocità e di ritmo di replicazione, richiedono raffinati e complessi meccanismi di replicazione che, a loro volta, sono indispensabili per mantenere la normale struttura dell’organismo e il suo funzionamento ottimale. Salvo situazioni specifiche, la replicazione cellulare avviene per divisione di una cellula “madre” in due cellule figlie, processo chiamato divisione cellulare o mitosi. In un processo di replicazione ideale, le due cellule figlie sono copie esatte della cellula da cui derivano, e contengono un codice genetico identico a quello della cellula madre. Questo è essenziale affinché la cellula figlia abbia le stesse funzioni della cellula madre. Nel corso della replicazione del DNA che costituisce i geni, avvengono modificazioni della sua struttura, cioè mutazioni, che possono avere ripercussioni sulla struttura e sulla funzione della cellula stessa. Le mutazioni non vanno considerate un fenomeno totalmente negativo. In organismi più semplici, ma anche nella storia dell’evoluzione della specie umana, esse possono avere avuto anche effetti positivi, come l’acquisizione di caratteristiche strutturali e di funzioni in qualche modo migliorative e che hanno permesso l’adattamento ai cambiamenti dell’ambiente. D’altra parte, nella fase attuale dell’evoluzione della specie umana, alle mutazioni dei geni sono attribuiti effetti in gran parte negativi perché ad esse si attribuisce la predisposizione allo sviluppo, o lo sviluppo vero e proprio, di molte malattie, come ad esempio il cancro.

Come il DNA controlla la funzione e l’attività della cellula

Il DNA è una lunga molecola che contiene le informazioni per far produrre alle cellule le proteine, importanti per conferire a ogni cellula la sue specifiche caratteristiche, in termini di struttura e di attività. Pertanto, se il DNA non viene copiato correttamente durante la divisione cellulare, le cellule figlie potrebbero avere forma e funzioni anomale. La molecola di DNA è formata da due filamenti strettamente avvolti insieme. Per la maggior parte della vita della cellula il DNA rimane nel nucleo della cellula sotto forma di “gomitoli di filamenti”. Quando sta per iniziare la divisione cellulare, i filamenti di DNA si “srotolano” e si duplicano in modo che una copia possa passare ad ogni cellula figlia. I filamenti replicati e le relative copie, si avvolgono di nuovo strettamente a formare strutture chiamate cromosomi. Lungo i cromosomi si distinguono delle parti che costituiscono i geni. Un gene corrisponde al codice, in un certo senso alle istruzioni, per produrre una proteina che può contribuire a determinare la struttura della cellula o può essere un enzima, un fattore di crescita, un ormone o un’altra molecola che regoli le funzioni della cellula stessa che la produce o di altre cellule. Ogni specie vivente ha uno specifico sistema di cromosomi di base e la specie umana ha 23 coppie di cromosomi. Le caratteristiche di ciascun individuo derivano da piccole differenze dei codici dei geni contenuti nei cromosomi e anche dalla loro espressione o soppressione. Infatti, la presenza di un gene in un cromosoma non significa che la proteina che esso codifica verrà prodotta, perché il gene potrebbe non essere mai espresso durante tutta la vita dell’organismo. Quella dell’espressione o della soppressione dei geni è stata una delle scoperte più importanti degli ultimi decenni e i suoi risvolti non sono stati del tutto positivi. Infatti, all’inizio delle ricerca sui geni si riteneva che, una volta svelati tutti i codici contenuti nei geni, si sarebbero risolti gran parte dei problemi della specie umana, compresa la cura delle malattie fino a quel momento incurabili. Con l’avvento dell’epigenetica, la scienza che studia l’espressione dei geni, si è scoperto, invece, che il codice genetico è una base, per certi versi teorica, di quello che una cellula, sana o malata, potrebbe fare, ma non necessariamente fa. In sostanza, si è aggiunto un altro fattore di variabilità e di complessità. E, a proposito di complessità, recenti acquisizioni hanno dimostrato che ci sono tratti di cromosomi che non codificano alcuna sintesi e dei quali non è stato chiarito del tutto il significato biologico.

Mutazioni e i loro effetti

Fra le modificazioni che può subire il DNA in fase di duplicazione ci sono cambiamenti nella sequenza delle molecole di base che lo compongono e la rottura di tratti dei filamenti che lo costituiscono. Nella cellula ci sono meccanismi in grado di riparare tali danni, ma anche la riparazione può andare incontro a errori, ad esempio un frammento può essere “incollato” in modo sbagliato o in una parte del DNA diversa da quella dalla quale si è staccato. Altri errori che avvengono più raramente durante la “copiatura”  consistono nel copiare più di una volta uno stesso tratto di DNA o nella cancellazione di un gene. Tutte queste modificazioni dei geni rientrano nella definizione di mutazione e possono comportare:

  • impossibilità o ridotta capacità di produrre una proteina
  • produzione di proteine in maniera sfasata, rispetto alle necessità
  • sintesi di proteine modificate e quindi che non funzionano come quelle originali

Di tutte le mutazioni che si verificano comunemente durante la replicazione cellulare, molto poche sono all’origine di malattie, fra le quali il cancro, perché si possono verificare una o più delle seguenti evenienze:

  • la mutazione è riparata;
  • il gene mutato non si esprime;
  • la mutazione cambia la struttura o la funzione della cellula in senso migliorativo;
  • meccanismi di difesa della cellula stessa o dell’organismo eliminano la cellula mutata.

Le mutazioni che non provocano l’eliminazione della cellula sono irreversibili e pertanto il DNA mutato viene copiato nelle cellule figlie, durante la mitosi, così com’è, a meno che non muti di nuovo.

Che cosa causa le mutazioni

Le mutazioni del DNA, che avvengono spontaneamente durante la sua duplicazione, sono definite sporadiche, ma se ne possono verificare in altri momenti della vita della cellula a causa di:

  • esposizione dell’organismo a sostanze chimiche presenti nell’ambiente, a raggi X o a radiazioni ultraviolette;
  • contatto con i radicali liberi, prodotti dall’organismo stesso.

Alcune molecole introdotte con l’alimentazione e certe vitamine contrastano gli effetti negativi dei radicali liberi e, attraverso tale effetto, contribuirebbero a prevenire il cancro. Tra le sostanze alle quali sono stati attribuiti tali effetti ci sono: le vitamine antiossidanti C ed E ed il beta-carotene, la vitamina B e l’acido folico. Tuttavia, i primi studi clinici condotti per valutare le proprietà anti-cancro delle vitamine antiossidanti, non hanno fornito conferme cliniche della loro efficacia. Pertanto, al momento i supplementi vitaminici non hanno un’indicazione diretta nella prevenzione del cancro, ma solo nel migliorare in generale il funzionamento dell’organismo. D’altra parte, negli ultimi anni tanta comunicazione, non sempre adeguatamente documentata, ha attribuito un ruolo decisivo, nello sviluppo delle neoplasie, all’assunzione di alcuni cibi. Anche a questo proposito, i termini del problema vanno chiariti spiegando che quello che aumenta il rischio di cancro sono eccessi e le diete sbilanciate, più che l’assunzione di specifici alimenti nell’ambito di un’alimentazione varia e bilanciata. Per avere informazioni più approfondite sulla relazione fra alimentazione e cancro si rimanda alle interviste che Francesco Leonardi, oncologo e Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, ha rilasciato alla Fondazione Cesare Serono.

La cancerogenesi

Lo sviluppo di un tumore, la cancerogenesi, si articola in tre passaggi, avvio del processo, promozione e progressione. Avvio e promozione Una cellula normale deve subire diverse trasformazioni prima di diventare una cellula tumorale. Ogni passaggio richiede una o più mutazioni del DNA. Il primo, l’avvio o iniziazione, modifica i meccanismi di replicazione cellulare e fa sì che essa possa eludere i meccanismi di controllo di questa funzione, assumendo la caratteristica principale delle cellule neoplastiche. La mutazione che dà inizio al cancro può essere causata da fattori come le radiazioni o il contatto con sostanze chimiche, o essere del tipo definito sporadico e, quindi, essere casuale. La cellula che ha subito questa prima modificazione dà origine a un tumore  maligno solo dopo diverse ulteriori mutazioni, che costituiscono, nel loro insieme, il passaggio definito della promozione. Tale passaggio può durare un tempo variabile, sino a diverse decine d’anni, e conferisce alle cellule la capacità di diffondersi nei tessuti vicini e di arrivare in altre parti del corpo, cioè di dare metastasi. I processi che determinano la promozione del cancro sono favoriti dalla ripetuta esposizione ad agenti promotori, cioè a fattori di rischio ambientali cancerogeni. Predisposizione genetica al cancro e avvio Le mutazioni che danno inizio al cancro solitamente sono casuali, cioè avvengono casualmente nel corso della vita di una persona con i meccanismi sopra descritti, ma talvolta possono essere ereditate dai genitori. E’ importante tenere presente che:

  1. Salvo casi rari, attraverso i geni non si eredita il cancro, ma piuttosto una predisposizione più o meno marcata a sviluppare una neoplasia a seguito dell’esposizione ad agenti cancerogeni. Le persone che ereditano questi geni mutati potrebbero anche non ammalare mai di cancro, ma hanno una probabilità maggiore, a parità di esposizione a tali agenti, di presentarlo. Il motivo dell’aumento del rischio è che nella cellula è già avvenuto il passaggio di avvio della degenerazione tumorale. Ad esempio, le donne con madre e sorella che hanno avuto un tumore della mammella hanno maggiore probabilità di altre donne di sviluppare precocemente la stessa neoplasia, anche se non hanno ereditato il tumore. Facciamo un altro esempio: molti membri della stessa famiglia sviluppano neoplasie intestinali da giovani perché hanno ereditato una cellula mutata che stimola la crescita delle cellule dell’intestino e la formazione di polipi. Questi non sono di per sè neoplasie, ma la loro presenza in numero elevato aumenta il rischio che si presentino tumori.
  2. Un gene mutato può essere ereditato se viene trasmesso da uno o da entrambi i genitori, al concepimento e se la mutazione ereditata interessa una proteina importante. Ad esempio, una mutazione che causi un’eccessiva produzione di estrogeni potrebbe favorire lo sviluppo di un tumore in un qualsiasi tessuto che sia sensibile a eccessive concentrazioni nel sangue di estrogeni. Esempi di tali quadri sono la predisposizione a presentare il cancro della prostata nei maschi e quelli della mammella e delle ovaie nelle femmine.
  3. Da notare che anche se più persone in una famiglia si ammalano di cancro non significa necessariamente che si sia ereditata la predisposizione verso quella neoplasia. Potrebbe essere successo che tutti i membri del nucleo familiare siano venuti a contatto con un agente cancerogeno particolarmente attivo.

Tommaso Sacco

Bibliografia

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  • Mayo Clinic. Cancer – eating to beat the odds: American Cancer Society dietary guidelines.
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  • Weinberg RA. How cancer arises. Scientific American, September 1996.
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  • NHS Cancer Plan. Department of Health, London, 2000.
  • https://www.cancer.org/cancer.html
  • https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2018/10/2018_NumeriCancro-operatori.pdf