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Immunoterapia dei tumori

Immunoterapia dei tumori

L’immunoterapia è un approccio proposto in tempi relativamente recenti per la cura dei tumori e che, per certi versi, potrebbe essere considerata un’evoluzione del trattamento con farmaci a bersaglio (inserisci link con scheda dedicata). Infatti, anche i farmaci immunoterapici sono messi a punto per raggiungere bersagli costituiti da specifiche molecole. L’effetto dell’interazione fra un immunoterapico e la sua molecola bersaglio è quello di potenziare i meccanismi che l’organismo mette in atto per contrastare la malattia o, meglio ancora, quello di evitare che le cellule tumorali disattivino i linfociti che sono in grado di eliminarle. Com’è noto, cellule degenerate in senso tumorale si formano continuamente nell’organismo, ma esso riesce ad eliminarle puntualmente, evitando che il cancro sviluppi. Alle volte, però, i meccanismi di difesa non funzionano e la neoplasia ha modo di formarsi e di diffondersi. Le cellule dei tumori riescono, infatti, a evitare di essere distrutte, ad esempio “spegnendo” i linfociti prodotti a questo scopo. I linfociti T hanno sulla loro membrana dei recettori, elencati di seguito, che fungono da interruttori: alcuni di essi li attivano, altri li disattivano. L’efficacia finale dell’azione di queste cellule contro i tumori dipende dal bilancio fra l’effetto di questi recettori.

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Recettori che attivano i linfociti T

Recettori che disattivano i linfociti T

I farmaci immunoterapici, sono denominati in inglese “Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs)” traducibile in italiano come inibitori delle molecole “di blocco” della risposta immunitaria, perché inibiscono l’azione dei recettori che impediscono ai linfociti T di distruggere le cellule tumorali. Queste si “difendono” dai linfociti T mediante una molecola presente sulla loro membrana, denominata PD-L1, che, legandosi alla PD-1, comunica al linfocita T di non attaccarle. In campo oncologico sono stati messi a punto vari farmaci che agiscono su questo meccanismo, vedi elenco di seguito. Si tratta di anticorpi monoclonali che si legano, rispettivamente, alla PD-1 o alla PD-L1. L’esito di ambedue i legami è quello di evitare che l’interazione fra PD-1 e PD-L1 blocchi i linfociti T in grado di attaccare ed eliminare le cellule del tumore. Nella terapia di alcuni tumori, come ad esempio quello del colon-retto, si è osservato che i farmaci bloccanti la PD-1 sono efficaci solo nei casi in cui c’è una carenza di proteine coinvolte in un processo denominato in inglese MisMatch Repair (MMR) traducibile in italiano con riparazione dell’abbinamento sbagliato. Tale processo serve a correggere errori, nella composizione del DNA, che si possono verificare per vari motivi. Innanzitutto, ogni volta che la cellula si riproduce durante la duplicazione del DNA ci possono essere degli “errori” nella sua composizione, consistenti in perdite o in aggiunte di componenti denominate basi nucleotidiche. Altri danni possono essere dovuti allo stress ossidativo. Tutte le volte che questo accade, c’è il rischio che si alterino i geni, con conseguenze negative sulle strutture e sul funzionamento della cellula che ha subito le alterazioni. Per ovviare a questi problemi, esiste il meccanismo del mismatch repair che individua il tratto di DNA alterato, lo elimina e sintetizza di nuovo quel tratto in maniera corretta. Tutto questo se il MMR è efficiente. D’altra parte, perché il MMR funzioni adeguatamente, la cellula deve produrre le proteine che partecipano al processo. Se esse sono mutate o i geni che ne programmano la sintesi non sono espressi, c’è una carenza di funzionamento del MMR che, a sua volta, ha varie conseguenze sui geni, fra i quali una denominata instabilità dei microsatelliti. I microsatelliti consistono in sequenze di coppie di basi nucleotidiche, da 1 a 6 coppie, distribuite con discreta frequenza lungo i filamenti di DNA. I microsatelliti sono a rischio particolarmente di “errori di produzione”, durante la duplicazione del DNA e, quindi, se il MMR è carente, non sono adeguatamente riparati e diventano instabili, cioè sono facilmente sede di mutazioni. Si è rilevato che la carenza del MMR provoca un aumento da 10 a 100 volte della probabilità di mutazioni a carico delle cellule somatiche. Studi eseguiti con farmaci immunoterapici nel trattamento del cancro del colon-retto hanno dimostrato che essi sono efficaci nei casi con instabilità dei microsatelliti, dovuta a carenza del MMR. Tali caratteristiche si rilevano in piccole percentuali di casi: circa il 4% dei tumori del colon-retto, l’11% di quelli dell’ovaio, il 18% di quelli dell’endometrio e l’1% di quelli del pancreas. D’altra parte, i potenziali risultati positivi ottenibili con gli immunoterapici, suggeriscono di eseguire lo specifico esame genetico che individua l’instabilità dei microsatelliti in queste forme di cancro.

Un altro tipo di immunoterapici è quello che blocca un recettore denominato CTLA-4, anch’esso presente su alcuni linfociti T, e che può inattivarli. Rispetto alle molecole che agiscono sul sistema PD-1/PD-L1, quelli che inibiscono la CTLA-4 sembrano avere effetti collaterali più gravi.

Inibitori della PD-1

Inibitori della PD-L1

Leganti della CTLA-4

Tommaso Sacco

Fonti