MENU SEZIONE
MENU SEZIONE

Trattamento con GH dei pazienti con sindrome di Noonan

Parere degli esperti

PUBBLICATO

Trattamento con GH dei pazienti con sindrome di Noonan
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

La sindrome di Noonan è una condizione genetica caratterizzata essenzialmente da bassa statura, note dismorfiche simili a quelle osservate nella sindrome di Turner, tra cui lo pterigio del collo (cioè, pliche cutanee abbondanti a livello del collo “a mantellina”), e da difetti cardiaci congeniti. È trasmessa con modalità autosomica dominante, sebbene molti casi siano sporadici, ed è riscontrata in circa 1:1000-2500 nati vivi.

ISCRIVITI ALLA NEWSLETTER!
Rimani in contatto e sempre aggiornato sulle ultime notizie.

www.fondazioneserono.org/newsletter/

Il fenotipo prevalente consiste in macrocefalia, ipertelorismo (aumentata distanza dei globi oculari), epicanto (piega cutanea situata sopra l'occhio davanti alla palpebra), rime palpebrali orientate verso il basso, ptosi palpebrale (abbassamento delle palpebre), orecchie a basso-impianto e retro-ruotate, micrognatia, attaccatura posteriore bassa dei capelli, petto carenato e/o escavato, aumento della distanza intermammillare, cubito valgo (deviazione dell'avambraccio verso l'esterno) e criptorchidismo nei maschi.

Il difetto cardiaco più frequente è la stenosi valvolare dell'arteria polmonare. Altre anomalie cardiache rilevate sono la pervietà del dotto arterioso, difetti interatriali e interventricolari, cardiomiopatia ipertrofica e coartazione aortica. Il riscontro di un’anomalia cardiaca in un soggetto sindromico deve indirizzare verso la sindrome di Noonan.

In alcuni pazienti sono segnalate anche anomalie oculari, sordità neurosensoriale, ritardo puberale e alterazioni della coagulazione con predisposizione a piastrinopenia, deficit parziali del fattore XI, XII e VIII, coinvolti nella coagulazione.

L’accrescimento prenatale è generalmente normale, ma quello postnatale è ridotto. La bassa statura è un segno distintivo della sindrome di Noonan, che determina una statura finale è di circa 162,5 cm nei maschi e 153 cm nelle femmine. Al pari della sindrome di Turner, l’ipostaturalità non è secondaria a deficit ormonali ma alla anomalia genetica.

Lo sviluppo intellettivo si dimostra lievemente ritardato, per cui si rende a volte necessario a scuola l’insegnante di sostegno.

Le complicanze a lungo termine riscontrate in questi pazienti possono essere secondarie alla cardiopatia di base, alla presenza di scoliosi o a difetti della coagulazione.

Il fenotipo clinico è variabile e tende ad attenuarsi nel corso degli anni fino a diventare poco riconoscibile nell’età adulta, rendendo meno evidente la diagnosi.

Le analisi genetiche mostrano in circa il 50% dei soggetti affetti un difetto genico rappresentato da una mutazione puntiforme del gene PTPN11, localizzato a livello del braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1). Recentemente, studi su altri geni identificati sulla via RAS-MAPK sono possibili in Centri di ricerca esperti della condizione, in caso di un forte sospetto clinico.

Trattamenti medici e chirurgici

La stenosi polmonare grave può richiedere l'intervento chirurgico (valvuloplastica) o la dilatazione con palloncino.

Per quanto riguarda il problema della bassa statura, nel 2007 la Food & Drug Administration americana ha approvato la possibilità di trattamento con ormone della crescita (GH) nei soggetti con sindrome di Noonan senza deficit ormonale. Da alcuni anni anche in Italia è stata autorizzata questa terapia, una volta ottenuta l’approvazione da parte delle Commissioni Regionali del GH.

I risultati ottenuti con il trattamento con GH nei pazienti con sindrome di Noonan riportati nella letteratura medica sono contrastanti.

In uno studio recente sono stati valutati pazienti con sindrome di Noonan con deficit di ormone della crescita trattati con le stesse dosi di pazienti della stessa età e sesso con il solo deficit isolato di GH. I soggetti con sindrome di Noonan hanno mostrato nel corso di 5 anni di terapia un incremento della velocità di crescita, inferiore però rispetto a quello ottenuto nei pazienti con deficit isolato di GH, a parità di dosi utilizzate di ormone. L’efficacia della terapia con GH si conferma essere minore rispetto a quella riportata nei soggetti con deficit isolato di GH, suggerendo l’ipotesi che lo stato sindromico possa influenzare negativamente la risposta alla terapia. Mancano comunque ad oggi studi a lungo termine.

I soggetti con sindrome di Noonan sono stati monitorati dal punto di vista cardiologico nel corso del trattamento e non hanno mostrato effetti secondari, come è stato riscontrato da altri autori.

Alcuni studi condotti sull’efficacia del trattamento con GH nei soggetti con sindrome di Noonan senza deficit ormonale hanno mostrato un beneficio variabile tra i 4 e i 13 centimetri sulla statura definitiva, ma pur sempre inferiore a quello dei pazienti con deficit isolato. La mutazione del gene PTPN11 sembra influenzare la risposta al trattamento facendo sospettare una resistenza al GH, mentre in altri studi non sono state osservate differenze tra soggetti con e senza mutazione genetica.

È stato sospettato un rischio significativo di sviluppare leucemia o patologia tumorale nei soggetti con sindrome di Noonan con mutazione PTPN11. Pertanto, molti autori non trattano questi pazienti per il rischio che il GH possa stimolare patologie onco-ematologiche.

In sintesi, i pazienti con sindrome di Noonan in età prepuberale potrebbero beneficiare di un trattamento con dosi classiche di GH sebbene in modo meno significativo rispetto ai pazienti con deficit idiopatico di GH. La possibilità di un rischio di sviluppare una patologia oncologica in pazienti con mutazione del gene PTPN11 rispetto ai non portatori della mutazione prevede una maggior cautela al momento di iniziare un trattamento ormonale.

Prof. Mauro Bozzola - Professore Ordinario di Pediatria, Università degli Studi di Pavia

Letture consigliate

  • Dahlgren J. GH therapy in Noonan syndrome: review of final height data. Horm Res 2009;72 Suppl 2:46-8.
  • Ferreira LV, Souza SA, Arnhold IJ, et al. PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 11) mutations and response to growth hormone therapy in children with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5156-60.
  • Noordam C. Growth hormone and the heart in Noonan syndrome. Horm Res 2009;72 Suppl 2:49-51.
  • Noordam C, Peer PG, Francois I, et al. Long-term GH treatment improves adult height in children with Noonan syndrome with and without mutations in protein tyrosine phosphatase, non-receptor-type 11. Eur J Endocrinol 2008;159:203-8.
  • Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, et al. Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation. Eur J Hum Genet 2011;19:870-4.
  • Zavras N, Meazza C, Pilotta A, et al. Five-year response to growth hormone in children with Noonan syndrome and growth hormone deficiency. Ital J Pediatr 2015;41:71