Trascrittomica ed epigenetica nella Sindrome di Rett

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Trascrittomica ed epigenetica nella Sindrome di Rett

Un gruppo di esperti italiani ha passato in rivista le conoscenze di epigenetica e trascrittomica disponibili per la Sindrome di Rett. Dalle ricerche in questi campi ci si aspettano spunti per conoscere meglio la malattia e individuare cure.

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La Sindrome di Rett è una malattia molto invalidante, tuttora senza una cura, che limita lo sviluppo nell’infanzia ed è considerata una delle principali cause di disabilità intellettuale nelle femmine. La maggior parte dei casi di Sindrome di Rett è conseguenza della mutazione del gene MECP2 del cromosoma X. Tale gene programma la sintesi di molecole che servono a “leggere” il DNA metilato. La proteina MECP2 è infatti un modulatore fondamentale dell’espressione dei geni e ha un ruolo determinante nel conferire una specifica architettura al materiale del quale sono fatti i cromosomi. Interagendo con altre molecole nel complesso scenario dell’epigenetica, la proteina MECP2 ha effetti su molti meccanismi di trascrizione o di repressione dei geni. Marano e colleghi hanno passato in rivista le attuali conoscenze sul ruolo delle mutazioni del gene MECP2, a partire dal suo effetto sulla metilazione del DNA. Sempre maggiori evidenze confermano l’importanza delle diverse forme di modificazione epigenetica del DNA per il corretto funzionamento della proteina MECP2 nel sistema nervoso centrale. D’altra parte, molte mutazioni che provocano la Sindrome di Rett impediscono il legame della proteina MECP2 al DNA metilato e idrossimetilato. Oltre alla nota capacità della proteina stessa di fungere da lettore della metilazione del DNA, è ragionevole ipotizzare che essa possa partecipare indirettamente all’induzione o al mantenimento di questa modificazione epigenetica. Si ricorda, infatti, che la metilazione è uno dei meccanismi fondamentali dell’espressione dei geni, vale a dire del meccanismo attraverso il quale i geni portano alla sintesi delle proteine. Una ricerca pubblicata nel 2013 ipotizzò che l’alterazione della funzione della proteina MECP2 che si verifica nella Sindrome di Rett possa portare a modificazioni compensatorie della metilazione del DNA. In cellule di persone con la Sindrome di Rett sono state dimostrate differenze nella metilazione di diversi tratti del DNA, rispetto ai controlli. D’altra parte, tali riscontri sono stati raccolti in un numero ristretto di casi e non sono stati confermati in una casistica più ampia. Un’altra funzione proposta per la proteina MECP2 è quella di controllare il genoma, proteggendolo da processi di ossidazione. L’MECP2 è una delle proteine più presenti nel nucleo dei neuroni e questo spiega come mai la sua alterazione, caratteristica della Sindrome di Rett, determini tanto estese modificazioni dell’epigenetica di queste cellule che si traducono, a loro volta, in alterazioni delle funzioni. Nell’articolo si descrivono anche le modificazioni della trascrittomica conseguenti alle mutazioni del gene MECP2. Infatti, tale proteina agirebbe come repressione della trascrizione dal DNA. Anche queste alterazioni contribuiscono alla fisiopatologia della Sindrome di Rett.           

Nelle conclusioni gli autori hanno segnalato i grandi progressi fatti nelle conoscenze delle alterazioni dell’epigenetica e della trascrittomica caratteristiche della Sindrome di Rett. Decifrando questi meccanismi si potranno mettere a punto farmaci o, come li definiscono gli autori, epi-farmaci mirati a compensare le alterazioni delle espressioni dei geni provocate dalle mutazioni del gene MECP2.    

        

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