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La terapia della sindrome di Prader-Willi in base alla nota 39 dell’AIFA

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La terapia della sindrome di Prader-Willi in base alla nota 39 dell’AIFA

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Prader-Willi (PWS) è la più comune forma di obesità sindromica; è causata da una mutazione cromosomica di un gene sul braccio lungo del cromosoma 15 che avviene sporadicamente nella maggior parte dei casi. Colpisce entrambi i sessi in eguale misura, con un’incidenza riportata nei vari studi tra 1/10.000 e 1/25.000 nati vivi.

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Già dalla nascita sono presenti ipotonia e difficoltà alla suzione, mentre dopo i 6 anni si manifesta in genere l’aumento ponderale, quando cioè inizia l’iperfagia con crisi incontrollate di bulimia. Di solito è presente un modesto ritardo mentale. Un’altra caratteristica della sindrome sono le alterazioni comportamentali nel senso di improvvisi scoppi d’ira e movimenti non finalizzati. La pubertà è spesso ritardata a causa di un ipogonadismo ipogonadotropo. La diagnosi usualmente viene posta con i test genetici richiesti in base alla sintomatologia.

La sintesi di ormone della crescita (GH) è in genere ridotta nella PWS. Si ritiene che questa anomalia sia primaria piuttosto che una conseguenza dell’obesità, in quanto i livelli di IGF-1 sono bassi a differenza di quanto si trova nelle altre forme di obesità. I bambini con PWS sono affetti in genere da bassa statura, ma si devono sempre escludere altre cause di disturbi della crescita tra cui l’ipotiroidismo e la malnutrizione nel neonato dovuta all’iposuzione.

La nota AIFA 39 prevede per questi pazienti il trattamento fino alla fine della crescita lineare senza che sia necessario effettuare i test diagnostici di stimolo, a condizione che i soggetti abbiano normale funzionalità respiratoria e non siano affetti da obesità severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno, tumore in fase attiva, psicosi in fase attiva – analogamente a quanto previsto per sindrome di Turner, bambini nati piccoli per l’età gestazionale (small for gestational age, SGA), alterazioni del gene SHOX e insufficienza renale cronica.

La terapia con ormone della crescita ha effetti benefici oltre che sulla crescita lineare anche sulla composizione corporea, diminuendo la massa grassa e aumentando la massa muscolare e la densità ossea; vi sono inoltre miglioramenti sul profilo lipidico e studi preliminari suggeriscono anche benefici modesti sulla funzione cognitiva.

Crescenti evidenze indicano che tanto più precoce è l’inizio del trattamento tanto migliori sono i risultati. L'età ottimale per l'inizio del trattamento, il dosaggio e la durata della terapia non sono stati pienamente stabiliti ma alcuni studi evidenziano che la somministrazione precoce di GH in bambini con PWS di età anche inferiore ai 2 anni ha ritardato l’insorgenza dell’obesità e migliorato l'acquisizione di competenze motorie rispetto ai controlli della stessa età.

Si suggerisce che il trattamento con GH venga proposto a tutti i pazienti con PWS, a meno che non sia controindicato dalla presenza di obesità grave (peso >225 per cento del peso corporeo ideale), diabete non controllato, grave apnea notturna, infezioni acute delle vie respiratorie, tumori o psicosi in fase attiva. Né la scoliosi né il deficit cognitivo dovrebbero essere considerati una controindicazione al trattamento. Come analisi preliminare va aggiunta una polisonnografia.

La nuova nota AIFA 39 del luglio 2014 ha introdotto importanti novità sul trattamento con GH dei soggetti con PWS in età di transizione e in età adulta. Infatti precedentemente la terapia con GH doveva essere interrotta obbligatoriamente al conseguimento della statura definitiva, come nei soggetti con sindrome di Turner, SGA, soggetti con insufficienza renale e soggetti con alterata funzione del SHOX. Ora invece è possibile sottoporre i pazienti PWS al retest come avviene per gli altri pazienti con carenza di ormone della crescita (GHD) in età adulta o in età di transizione.

Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH ricombinante nei soggetti con sindrome di Prader-Willi può essere proseguita se presentano:

  1. tre deficit ipofisari associati;
  2. risposta di GH dopo test farmacologico con GHRH + arginina <4,1 µg/l dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con GH ricombinante.

Da notare il basso cut off che tiene conto della condizione di obesità in cui si trovano praticamente tutti i soggetti.

Analogamente all’età infantile, le controindicazioni per l’inizio della terapia con rhGH includono obesità gravissima, diabete non controllato, apnea ostruttiva del sonno, cancro in fase attiva e psicosi attiva. Una valutazione aggiuntiva pretrattamento deve quindi essere una polisonnografia da ripetere 1 mese dopo l’inizio della terapia.

La dose di inizio è solitamente 0,1-0,2 mg/die e la titolazione va eseguita con il dosaggio dell’IGF-1 che deve essere mantenuto tra 0/+2 SDS per età e sesso. Si raccomanda che la terapia con ormone della crescita sia gestita sotto attento monitoraggio, perché i pazienti con PWS e obesità grave o insufficienza respiratoria possono essere ad aumentato rischio di effetti avversi.

Marina Passeri - Dirigente medico endocrinologo responsabile UO presso ASL RMC Ospedale CTO, Roma

Bibliografia di riferimento

  • Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4183.
  • Grugni G, Guzzaloni G, Moro D, et al. Reduced growth hormone (GH) responsiveness to combined GH-releasing hormone and pyridostigmine administration in the Prader-Willi syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:769.
  • Thacker MJ, Hainline B, St Dennis-Feezle L, et al. Growth failure in Prader-Willi syndrome is secondary to growth hormone deficiency. Horm Res 1998;49:216.