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Terapia con GH nella Sindrome di Turner

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Terapia con GH nella Sindrome di Turner

Eziologia, patologia, principali alterazioni presenti nella Sindrome di Turner

La Sindrome di Turner (ST) è causata dalla completa o parziale assenza del secondo cromosoma sessuale nelle donne con o senza linea di mosaicismo cellulare (la presenza di due popolazioni di cellule con corredi cromosomici diversi in un solo individuo); nello specifico il patrimonio cromosomico (cariotipo) è nel 30-40% dei casi 45X (definito monosomia completa della X) nel 60-70% dei casi a mosaico (con una linea cellulare 45X e una linea cellulare normale 46XX) o con anomalie strutturali di un cromosoma X.

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L'anomalia genetica determina la presenza di caratteristiche fisiche tra le quali la ridotta altezza in rapporto ad età e sesso (ipostaturalismo o deficit staturale) che nella maggior parte dei casi sono molto sfumati e riconoscibili solo da parte di esperti. I segni tipici interessano in particolare il viso. con presenza di ptosi palpebrale (anomalia di posizione della palpebra superiore) ed epicanto (piega cutanea anomala sopra l'occhio davanti alla palpebra). Altre anomalie si osservano a carico di: orecchie (spesso grandi e più basse della norma) collo (spesso corto con cute abbondante) torace (largo con capezzoli distanziati) e scheletro dove si possono rilevare cubito valgo (anomalia dell'asse del braccio) e spesso scoliosi (anomalia di curvatura della colonna vertebrale). In epoca puberale si può verificare accorciamento del IV e V dito della mano o/e del piede.

L'età ossea è generalmente ritardata rispetto all'età cronologica e la sua lenta progressione è secondaria all'assenza di un'adeguata produzione di ormoni sessuali.

Per quanto concerne la bassa statura si descrive nel 95% dei pazienti affetti dalla Sindrome di Turner. In queste pazienti si osserva un decremento della crescita staturale durante l'infanzia e non si verifica lo sviluppo accrescitivo puberale per la mancanza di ormoni sessuali prodotti dall'ovaio. In età adulta la statura media è di circa 142.5 cm (risultati del Gruppo Italiano di Studio sulla Sindrome di Turner) circa 20 cm inferiore rispetto alla popolazione femminile normale di riferimento.

La causa del ritardo di crescita non è nota ma si pensa che si tratti di un difetto primitivo dell'osso. Geni che determinano la statura sono localizzati sul braccio corto del cromosoma X (Xp22) e Y (Yp11).

Mentre la bassa statura è la caratteristica clinica più comune nei soggetti affetti dalla Sindrome di Turner nelle ragazze con Sindrome di Turner il secondo cromosoma anormale o mancante provoca insufficienza della funzione dell'ovaio nel 90% dei casi con conseguente mancanza dello sviluppo puberale e della maturazione sessuale. Sebbene con fenotipo femminile a causa della disgenesia gonadica non sviluppano o sviluppano solo parzialmente i caratteri sessuali secondari e vanno incontro a menopausa precoce. Le pazienti affette da Sindrome di Turner quindi dovrebbero essere trattate con terapia estro-progestinica sostitutiva.

Oltre alle manifestazioni tipiche sono comuni le alterazioni a carico di numerosi organi. La Sindrome di Turner si associa in circa il 25% a malformazioni cardiovascolari quali cardiopatie congenite valvola aortica a due lembi (bicuspide) coartazione aortica (danno a carico della parete del vaso). Anche l'ipertensione arteriosa si manifesta precocemente rispetto alla popolazione generale.

Altre anomalie comuni sono a carico dell'apparato urinario (rene a ferro di cavallo anomalie della pelvi o degli ureteri). Frequenti sono le malattie autoimmuni come le tiroiditi autoimmuni e la malattia celiaca.

Spesso si evidenziano elevati livelli di colesterolo ed aumentato livello di trigliceridi e un' alterata tolleranza al carico di glucosio è presente nel 10-34% dei soggetti con Sindrome di Turner. In epoca adulta più della metà delle donne ha insulino-resistenza (condizione pre-diabetica) e maggiore predisposizione a sviluppare diabete mellito tipo 2 con un aumentato rischio di steatosi epatica (deposito di grasso nel fegato).

Per quanto riguarda l'ipostaturalismo tutte le pazienti con Sindrome di Turner hanno un ridotto potenziale di crescita di statura ma non tutte hanno una statura al di sotto dei limiti minimi di normalità e ciò è vero soprattutto per i casi con alta statura familiare dal momento che vi è una correlazione positiva tra statura del soggetto (anche con alterazione dei cromosomi) e l'altezza che è possibile prevedere bersaglio facendo riferimento a quella dei genitori.

L'andamento dell'accrescimento nella Sindrome di Turner riconosce alcuni elementi comuni a tutte le pazienti e in particolare: la crescita prenatale (nella vita embrionale) è spesso ridotta di circa 3 cm in lunghezza e 500 gr in peso ed anche i neonati pre-termine spesso risultano piccoli per l'età gestazionale (in inglese short for gestational age: SGA); talvolta il peso può risultare elevato non per un aumento del tessuto adiposo ma per un accumulo anomalo di linfa (linfedema).

Nei primi anni di vita la statura sebbene inferiore alla media per età cronologica rientra nei limiti minimi di normalità (-2.0 DS o 3° percentile) ma attorno ai tre anni di vita si realizza la prima significativa riduzione della velocità di crescita in altezza e la statura si porta al di fuori dei limiti di normalità (sotto il 3° centile o le -2.0 DS). Poi si ha un lungo periodo in cui la velocità di crescita si mantiene costante ed il deficit staturale sebbene presente non si aggrava ulteriormente fino all'epoca della pubertà . E' proprio in questa fase in cui dovrebbe realizzarsi l'accelerazione di crescita staturale sotto la spinta degli ormoni sessuali (estrogeni) che le ragazze con Sindrome di Turner si discostano significativamente in termini accrescitivi dalle coetanee non affette. In questo periodo peraltro si concentrano le visite specialistiche che portano alla diagnosi purtroppo parzialmente tardiva a partire da due problemi con grave impatto psico-sociale oltre che patologico: la bassa statura ed il mancato avvio puberale.

La statura finale risulta francamente subnormale e si attesta mediamente attorno ai 143-147 cm. La variabilità dipende sia dalle potenzialità genetiche della famiglia in termini di altezza (definito anche bersaglio genetico) che dalle eventuali terapie farmacologiche praticate per correggere il problema e dalla durata di queste ultime.

Se l'ipostaturalismo non è curato il deficit di altezza in età adulta è di 20 cm. I casi di statura ridotta sembrerebbero essere determinati prevalentemente a causa dell'aploinsufficienza del gene SHOX (dall'inglese short stature homeobox-containing gene) un gene che gioca un ruolo importante nella crescita e maturazione delle ossa nella bracia e nelle gambe.

Non tutte le ragazze con Sindrome di Turner richiedono un trattamento con ormone della crescita umano ricombinante (recombinant human Growth Hormone rhGH) e la condizione non comporta necessariamente una carenza o deficit di secrezione di GH naturale anche se ci può essere una relativa mancanza di sensibilità al GH e in alcuni casi una ridotta secrezione.

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