La Sindrome di Turner

Parere degli esperti |
Fact checked
La Sindrome di Turner

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Turner è una sindrome cromosomica caratterizzata da bassa statura, disgenesia gonadica, in assenza di ambiguità dei genitali, segni fenotipici caratteristici sia somatici sia degli organi interni. La sindrome colpisce circa 1/2000-1/2500 nate vive. Un elevato numero di feti affetti va incontro ad aborto spontaneo. Si ritiene che circa il 10% degli aborti spontanei abbia un cariotipo 45,X, pari a 1,5% dei concepimenti.

Potrebbe interessarti anche…

Eziologia

La causa di tale patologia risiede nell’assenza totale o parziale di uno dei due cromosomi X e tale difetto può riguardare tutte le cellule dell’individuo o solo una certa percentuale. La diagnosi consiste nello studio del cromosoma X mediante cariotipo effettuato sui leucociti (prelievo ematico), e sui fibroblasti (biopsia cutanea); i risultati, sulle diverse cellule, possono essere discordanti. Il cariotipo classico (30-40% dei casi) è costituito da 45, X (monosomia della X completa e omogenea), ma nel 20-30% dei casi è presente un mosaicismo, tra i casi a mosaico nel 60-70% dei casi è presente una linea cellulare 45 X e una linea cellulare normale 46 XX. Ma possono esservi alterazioni strutturali della X. Queste ultime sono molteplici e possono comprendere: delezioni minori (visualizzabili solo con bandeggio), delezioni maggiori (a carico delle braccia lunghe o corte del cromosoma X), isocromosoma (il cromosoma X è formato da due braccia lunghe o da due braccia corte, a causa di una divisione trasversa), cromosoma ad anello (il cromosoma è chiuso su se stesso e forma un anello completo, con parziale perdita di materiale genetico nel punto di fusione dei due estremi). Inoltre può essere riscontrato un cariotipo contenente materiale Y, in cui può essere presente un intero cromosoma Y o solo piccole parti di esso, che possono essere sia libere sia attaccate ad altri cromosomi per un processo di traslocazione. Tali frammenti cromosomici talora sono così piccoli da poter essere visualizzati solo con tecniche di genetica molecolare. In questi soggetti vi è l’indicazione a una asportazione delle gonadi (gonadectomia) per l’elevato rischio di degenerazione maligna (gonadoblastoma).

Il quadro clinico è molto vario ed esiste una correlazione genotipo-fenotipo che va da una maggior gravità espressiva nelle pazienti con monosomia a quadri più sfumati nei soggetti con mosaicismi o alterazioni strutturali della X.

I distretti fenotipicamente colpiti sono:

  • Occhi: ptosi, epicanto; vizi refrattivi: miopia, ipermetropia, talvolta strabismo.
  • Orecchie: displasia delle orecchie con anomalie di forma e impianto del padiglione auricolare spesso orecchie grandi e a impianto basso. Complessa malformazione anatomica delle strutture dell’orecchio interno e in particolare della Tuba di Eustachio che risulta orizzontalizzata predisponendo al ristagno di secrezioni siero-mucose con conseguente otite media acuta ricorrente (68% delle bimbe di 3 anni con sindrome di Turner) e conseguente ipoacusia trasmissiva nei primi anni di vita. A cui segue nell’età adulta ipoacusia neurosensoriale, per un fenomeno di invecchiamento precoce dell’orecchio interno (presbiacusia).
  • Palato: palato ogivale, alto stretto iperconvesso o palato “gotico” con difficoltà di suzione e malocclusione e malposizione dentaria.
  • Circolazione linfatica: linfedema di mani e dei piedi presente fin dalla nascita, come esito di un alterato drenaggio linfatico secondario a una anomalia di connessione tra vena cava e dotto toracico.
  • Unghie: displasia ungueale con convessità delle unghie delle mani e piattismo o concavità dell’unghia dell’alluce.
  • Cute: possono essere presenti vitiligine e/o numerosi nevi cutanei.
  • Peli e capelli: ipertricosi diffusa, in particolare agli arti. Impianto basso dei capelli: sulla fronte, sulla nuca o a tridente. Più raramente alopecia del cuoio capelluto.
  • Collo e tronco: Pterigium colli, torace a scudo o pectus excavatum. Ipertelorismo dei capezzoli, che possono essere anche retratti.
  • Ossa: è presente un’osteoporosi, che si rende particolarmente evidente in fase puberale, per la mancanza di picco di massa ossea. Vi sono inoltre anomalie scheletriche specifiche: segno di Madelung all’avambraccio (anomalia a V o a forchetta rovesciata di radio e ulna), segno di Archibald (brevità del 4° metacarpo), accorciamento evidente del IV e V dito della mano o/e del piede, cubito valgo (a braccio esteso, si forma un angolo maggiore di 15° tra l’asse del braccio e l’asse dell’avambraccio). Frequente scoliosi in epoca puberale. L’età ossea rilevata da Rx polso-mano sinistri è generalmente ritardata nei primi tre anni di vita, poi progredisce regolarmente ritardata fino al periodo puberale, in cui subisce un secondo e più significativo ritardo, a causa del mancato avvio della pubertà per carenza di estrogeni.
  • Cuore e vasi: le malformazioni degli organi interni interessano in particolare l’apparato cardiovascolare. La sindrome di Turner si associa a una prevalenza del 25% circa di malformazioni cardiovascolari, rispetto al 2% della popolazione generale. Le cardiopatie congenite interessano prevalentemente il cono di efflusso del cuore sinistro: valvola aortica bicuspide (scarsa rilevanza clinica), coartazione aortica, valvulopatia aortica, ma anche il cuore destro (ritorno venoso anomalo parziale delle vene polmonari). Nel periodo prenatale possono essere individuati ecograficamente segni caratteristici della sindrome di Turner, che correlano con un aumentato rischio di cardiopatia congenita: aumentata translucenza nucale, igroma cistico e idrope fetale. Le cardiopatie congenite vengono oggi trattate con successo precocemente mediante correzione chirurgica. La stenosi dell’arco aortico (regione istmica) ha rilevanza emodinamica, per cui necessita di trattamento chirurgico con rimozione della zona ristretta. Recenti studi hanno evidenziato in questi soggetti affetti da sindrome di Turner anche aumentata incidenza di dilatazione dell’aorta, a livello della radice e dell’aorta ascendente, anche in soggetti senza fattori predisponenti, quali la presenza di cardiopatia congenita o ipertensione. È stata inoltre riportata una precoce compromissione della funzionalità endoteliale vascolare e ipotizzato un difetto della parete arteriosa, correlato probabilmente a fattori genetici e alla carenza di estrogeni. L’ipertensione arteriosa si manifesta precocemente e circa il 50% delle adulte hanno ipertensione clinica con profilo pressorio notturno anomalo.
  • Reni e vie urinarie: sono presenti malformazioni quali rene a ferro di cavallo, malposizioni renali unilaterali o bilaterali, duplicazioni della pelvi o degli ureteri (doppio distretto renale). La maggior parte di tali malformazioni non assume rilevanza clinica, ma può predisporre a una maggiore frequenza di infezioni delle vie urinarie. Nel 15% dei casi sono presenti anomalie della pelvi o degli ureteri, evidenziabili peraltro in epoca prenatale, che, in alcuni casi (idronefrosi), necessitano di un trattamento chirurgico.
  • Gonadi: è presente disgenesia gonadica. Le gonadi hanno uno sviluppo regolare per 14-16 settimane di vita fetale. Nelle settimane gestazionali successive, si assiste alla rapida involuzione degli ovociti, che comporta sostituzione del tessuto gonadico con tessuto connettivo, il quale è responsabile del tipico aspetto delle ovaie a banderella fibrosa (streak gonads). Tale evenienza si può assimilare al processo della menopausa nelle donne non affette, tuttavia con tempistiche ben differenti. Nella maggior parte dei casi con sindrome di Turner, le streak gonads sono già visibili nei primi anni di vita, a testimoniare gli esiti del processo involutivo delle gonadi, cui conseguirà amenorrea primaria. Solo in una piccola percentuale (5-10%) di ragazze con sindrome di Turner si mantiene una certa funzionalità gonadica, sufficiente a indurre la comparsa dello sviluppo puberale con un primo menarca, che tuttavia potrà persistere per un breve tempo indeterminato, non oltre qualche anno. Eccezionalmente sono state documentate gravidanze spontanee portate a termine (alcuni soggetti mosaico, poche monosomie). Tuttavia la sindrome di Turner è considerata una condizione di infertilità, sia per la più comune precoce involuzione gonadica, sia per il breve eventuale periodo di funzionalità ovarica. Attualmente, allo scopo di permettere la procreazione, alle giovani affette dalla sindrome con funzionalità residua delle gonadi, viene consigliata la criopreservazione degli ovociti o del tessuto ovarico. Diversamente è possibile la fertilizzazione in vitro con ovociti da donatrice.
  • Capacità intellettive: presenza di alcuni deficit specifici soprattutto nell’area visuo-spaziale e visuo-motoria con difficoltà scolastiche in alcune discipline, quali matematica, lingue straniere, disegno.
  • Immunità: predisposizione verso le malattie autoimmuni, in particolare tiroiditi (tiroidite cronica linfocitaria e morbo di Graves), celiachia, vitiligine.
  • Metabolismo glicidico e lipidico: spesso presenti alti livelli di colesterolo e di trigliceridi che sembrano legati soprattutto all’obesità e all’iperinsulinismo. Un’alterata tolleranza glucidica è presente nel 10-34% dei soggetti con sindrome di Turner. In epoca adulta più della metà delle donne ha insulino-resistenza e propensione a sviluppare diabete mellito tipo 2.
  • Fegato: è frequente il riscontro di livelli enzimatici epatici aumentati con incrementato rischio di steatosi epatica. Studi recenti, effettuati su biopsie epatiche eseguite in soggetti con elevazione persistente degli enzimi epatici, hanno evidenziato anomalie multiple come fibrosi, infiltrati infiammatori e in alcuni casi iperplasia nodulare rigenerativa e cirrosi.

Accrescimento staturale

La bassa statura è la caratteristica clinica più comune della sindrome di Turner. Tutte le pazienti con sindrome di Turner hanno un potenziale di crescita staturale ridotto, ma non tutte hanno una statura che cade al di sotto dei limiti minimi di normalità. L’altezza definitiva delle pazienti non trattate correla in modo significativo con il bersaglio genetico (statura target). Molti studi descrivono, nelle pazienti non trattate, una statura definitiva in età adulta che non supera il 143-145 cm, altri studi riportano range fra i 136-147 cm. I risultati del Gruppo Italiano di Studio sulla Sindrome di Turner, riportano una statura in età adulta di circa 142,5, circa 20 cm sotto la media della popolazione femminile, condizione presente anche nelle pazienti che non presentano altre anomalie cliniche. Tuttavia nei casi con alta statura familiare, sebbene venga comunque mancato il bersaglio genetico, si può osservare una statura definitiva entro i limiti di norma, poiché vi è correlazione positiva tra statura definitiva di un soggetto, sebbene cromosomopatico, e la sua statura target. La statura delle pazienti con mosaicismo 46XX/45X0 tende a essere maggiore rispetto a quelle con cariotipo 45X0.

Alla nascita i soggetti affetti da sindrome di Turner sono neonate SGA (piccole per età gestazionale), sia che la nascita avvenga a termine della gestazione, sia che la nascita sia pretermine. Il peso talvolta può risultare erroneamente più elevato per la presenza di linfedema. Infatti già in epoca prenatale la loro crescita è ridotta di circa 3 cm in lunghezza e 500 g in peso.

Nei primi 36 mesi di vita la statura si mantiene inferiore alla media per età cronologica, pur rientrando ai limiti minimi della norma, ovvero al 3° percentile, o alle -2 SD. Dai 36 mesi compare una significativa deflessione della velocità di crescita staturale e la statura si presenta al di fuori dei limiti di norma, ovvero inferiore al 3° percentile, o alle -2 SD. Negli anni successivi, fino all’epoca peripuberale la velocità di crescita mantiene il suo ritmo, il deficit staturale si mantiene costante, non si aggrava ulteriormente.

In epoca peripuberale non si realizza lo spurt puberale, ovvero l’accelerazione accrescitiva che avviene sotto la spinta degli estrogeni, pertanto la statura delle ragazze affette da sindrome di Turner si discosta ulteriormente da quella delle coetanee non affette. In questo periodo per le ragazze con la sindrome di Turner non in terapia si realizzano due condizioni che si discostano dalla norma e che mettono in allerta i familiari: il mancato avvio puberale e la bassa statura che sembra peggiorare.

La statura finale dipende dal target familiare, dalla precocità, dalla durata e dalla compliance terapeutiche.

Sebbene generalmente non vi sia in queste pazienti un deficit di GH quantificabile, la terapia ormonale con ormone della crescita ricombinante è raccomandata al fine di massimizzare l’altezza finale.

Eziologia della bassa statura

Il deficit staturale nella sindrome di Turner ha cause multifattoriali e ancora non del tutto chiare, si pensa che si tratti anche di un difetto primitivo dell’osso. Geni determinanti la statura sono localizzati sul braccio corto del cromosoma X (Xp22) e Y (Yp11).

Molti studi hanno dimostrato che per certa parte il deficit accrescitivo sembrerebbe attribuibile a un disordine dell’asse GH-IGF1 (growth factorinsulin like growth factor 1), che comprenderebbe una relativa resistenza al GH, anomalie di pulsatilità dell’ormone, con bassi livelli di IGF-1 e bassi livelli di IGFBP3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3).

Ma il ruolo eziologico principale della bassa statura nella sindrome di Turner è stato assegnato al gene SHOX (short stature homeobox-containing gene). L’aploinsufficienza di SHOX è causa del deficit accrescitivo e delle caratteristiche anomalie ossee. Il gene SHOX è localizzato nella regione pseudoautosomica, sulla parte terminale del braccio corto del cromosoma X. SHOX è un gene importante per regolare la crescita ossea, per controllare il normale sviluppo delle ossa lunghe, per disciplinare la differenziazione e la maturazione dei condrociti, quindi l’acquisizione staturale e delle corrette proporzioni scheletriche corporee.

A penalizzare definitivamente l’acquisizione staturale, in età puberale è coinvolta la carenza di estrogeni che non produce l’accelerazione accrescitiva definitiva, attesa in quell’età.

Terapia

È ormai stato ampiamente dimostrato da numerosi studi internazionali che l’ormone della crescita (GH) è il farmaco efficace a migliorare la statura definitiva nella sindrome di Turner. Nei soggetti con deficit accrescitivo, l’utilizzo dell’ormone della crescita biosintetico, ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo, determina un buon guadagno staturale e un miglioramento della statura definitiva. Molte delle ragazze trattate con GH superano i 150 cm, potendosi porre nel range di normalità.

La terapia con r-hGH per la sindrome di Turner negli USA è approvata dal 1996. In Italia la Nota AIFA 39, modificata con delibera n. 616/2014 del 29 luglio 2010 (GU 18 novembre 2010, n. 270), disciplina il trattamento con rGH in età pediatrica nella sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata; pertanto consente la somministrazione dell’ormone rGH senza i test di valutazione della secrezione fino al raggiungimento della statura definitiva. Dopo tale epoca il proseguimento della terapia non è più indicato. Nella nota 39 la dose di rhGH utile non viene quantificata.

L’American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) suggerisce una dose di 0,375 mg/kg/settimana e la FDA ha approvato la terapia a una dose compresa fra 0,36-0,46 mg/kg/settimana. Pertanto, per la sindrome di Turner è prevista una dose terapeutica con GH, quasi doppia rispetto a quella che si utilizza nei bambini con deficit di GH.

Al fine di poter ottenere una statura adulta normale è utile iniziare la terapia con GH non appena l’altezza scende sotto il quinto percentile per età, evenienza che di solito si realizza tra i due e i cinque anni di vita. L’ormone della crescita deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 0,053 mg/kg al giorno, pari alla dose di 0,375 mg/kg/settimana consigliata dall’AACE.

I risultati di numerosi studi dimostrano che un inizio precoce della terapia con ormone della crescita è importante per ottenere incrementi clinicamente significativi in altezza, e che dosi più alte, al di sopra di 0,045 mg/kg al giorno, danno un ulteriore vantaggio.

La risposta alla terapia correla positivamente con le dosi impiegate, l’età di inizio e perciò il tempo di durata. Alcuni studi hanno dimostrato che l’uso di basse dosi di estrogeni durante il periodo prepuberale sembra avere poco effetto sulla statura adulta. Negli ultimi anni si utilizza un protocollo che prevede un più precoce inizio terapeutico con rhGH (sotto gli 8 anni di età), con l’associazione di basse dosi di estrogeni in età prepuberale, per mimare la fisiologica secrezione ovarica. La somministrazione di estrogeni è fondamentale per garantire lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e per mantenere una buona integrità tessutale e ossea. Studi hanno evidenziato che l’inizio della terapia estrogenica a circa 12 anni non interferisce con l’effetto positivo del GH sulla crescita, se il GH è stato somministrato per un periodo sufficientemente lungo.

La terapia con GH per le ragazze affette dalla sindrome di Turner è vantaggiosa non solo per gli effetti sulla crescita ossea longitudinale, e le proporzioni corporee, bensì per i risultati sulla composizione corporea. Infatti in uno studio trasversale in ragazze con sindrome di Turner, l’ormone della crescita ha aumentato la massa magra e diminuito il grasso corporeo. Questi cambiamenti sono risultati indipendenti dall’esposizione agli estrogeni.

Gli eventuali effetti collaterali non sono diversi da quelli che possono manifestarsi nei soggetti GHD. La terapia con ormone della crescita non sembra avere effetti sulla pressione arteriosa, sulla funzione ventricolare sinistra, o sul diametro aortico. Gli effetti collaterali della terapia con ormone della crescita, tra cui l’ipertensione endocranica, l’aumento delle transaminasi e le pancreatiti, sono simili a quelli osservati nei soggetti non affetti che assumono il farmaco.

Nei soggetti con sindrome di Turner potrebbe esservi un rischio relativamente maggiore di iperglicemia/iperinsulinismo o di tireopatia, essendo soggetti già predisposti al diabete mellito tipo 2 e alle tiroiditi autoimmuni. Tuttavia è stato dimostrato che l’effetto controinsulare del GH, che causa ridotta tolleranza glucidica e alti livelli insulinemici durante la sua somministrazione, è di tipo transitorio, con normalizzazione dei valori ematici dopo sospensione. Stesso discorso vale per eventuale variazione dei valori ematici degli ormoni tiroidei, i quali possono transitoriamente variare, ma il fenomeno è passeggero e rientra con la sospensione terapeutica. Inoltre non ha incidenza maggiore nei soggetti affetti.

La maggior parte della ragazze con sindrome di Turner presenta insufficienza gonadica totale o parziale pertanto assume terapia estrogenica. I farmaci più usati sono: etinilestradiolo, estradiolo valerato, estrogeni coniugati, 17-beta-estradiolo. Possono essere somministrati per os o per via transdermica (assenza metabolizzazione epatica) con applicazione di cerotto impregnato di farmaco. Anche se non è stata stabilita l’età ottimale per l’inizio della terapia, dati indicano che un inizio molto precoce è più efficace, non rischioso e permette di poter progredire nella pubertà a una età fisiologica. L’inizio della terapia estrogenica deve mimare la fisiologia dell’epoca prepuberale e non è indicato posticiparla dopo i 12 anni. La terapia è adeguata ed efficace se c’è risposta clinica in termini di comparsa e progressione della ghiandola mammaria, secondo gli stadi puberali di Tanner. Dopo 1-2 anni dall’inizio della terapia estrogenica è consigliabile associare il progestinico a dosaggio utile a indurre e mantenere in modo pressoché regolare il ciclo mestruale. La terapia con ormoni sessuali è importante per prevenire l’osteoporosi e di conseguenza le fratture spontanee a cui le ragazze con sindrome di Turner sono esposte. Inoltre, si è dimostrata efficace nel ridurre la pressione diastolica, nel migliorare l’elasticità arteriosa e la funzionalità epatica.

Diagnosi differenziale

La sindrome di Turner entra in diagnosi differenziale con la sindrome di Noonan, dove sono presenti sia la bassa statura sia alcune caratteristiche fenotipiche sovrapponibili, quali l’impianto dei capelli e lo pterigio del collo. In tale condizione non sono comunque presenti anomalie cromosomiche del cromosoma X e anche i maschi possono esserne affetti. In comune le due sindromi hanno la necessità di essere poste in terapia con GH per migliorare la statura definitiva .

Conclusioni

Poiché i problemi di salute delle bambine adolescenti con sindrome di Turner tendono ad accentuarsi negli anni, è corretto che tali pazienti vengano seguite da specialisti con competenze diverse (endocrinologi, ginecologi esperti in fertilità, cardiologi, audiologi, chirurghi, psicologi) per far fronte alle possibili disfunzioni correlate alla sindrome di Turner.

Bibliografia di riferimento

  • Ari M, Bakalov VK, Hill S, Bondy CA. The effects of growth hormone treatment on bone mineral density and body composition in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(11):4302-5.
  • Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study group. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(1):10-25.
  • Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW, Dunger DB. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child 2006; 91 (6): 513-20.
  • Gravholt CH. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. Eur J Endocrinol 2004;151: 657-68.
  • Ranke MB, Saenger P. Turner’s syndrome. Lancet 2001;358:309-14.
  • Reiter EO, Blethen SL, Baptista J, Price L. Early initiation of growth hormone treatment allows age-appropriate estrogen use in Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(5):1936-41.
  • Saenger P, Wikland KA, Conway GS, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3061-9.
  • Saenger P. Growth-promoting strategies in Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4345-8.
  • Sas TC, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, et al. Normalization of height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment: results of a randomized dose-response trial. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4607-12.
  • Sybert VP, Mc Cauley E. Turner’s syndrome. N Engl J Med 2004;351:1227-38.

Fact checking

Fact checking disclaimer

ll team di Fondazione si impegna a fornire contenuti che aderiscono ai più alti standard editoriali di accuratezza, provenienza e analisi obiettiva. Ogni articolo è accuratamente controllato dai membri della nostra redazione. Inoltre, abbiamo una politica di tolleranza zero per quanto riguarda qualsiasi livello di plagio o intento malevolo da parte dei nostri scrittori e collaboratori.

Tutti gli articoli di Fondazione Merck Serono aderiscono ai seguenti standard:

  • Tutti gli studi e i documenti di ricerca di cui si fa riferimento provengono da riviste o associazioni accademiche di riconosciuto valore, autorevoli e rilevanti.
  • Tutti gli studi, le citazioni e le statistiche utilizzate in un articolo di notizie hanno link o riferimenti alla fonte originale.
  • Tutti gli articoli di notizie devono includere informazioni di base appropriate e il contesto per la condizione o l'argomento specifico.