Sindrome di Turner e terapia con ormone della crescita

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Sindrome di Turner e terapia con ormone della crescita

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La sindrome di Turner (ST) rappresenta una delle più comuni malattie congenite legate ai cromosomi sessuali, con un’incidenza di 1 su 2500-3000 femmine nate vive. Tale condizione, nonostante sia l’unica monosomia compatibile con la vita, è responsabile di circa il 10% di tutti gli aborti spontanei del primo trimestre [1]. L’avanzamento delle tecnologie e delle indagini genetiche ha permesso di identificare tutte le possibili anomalie cromosomiche eziopatogenetiche: il 40-50% delle donne affette presenta un cariotipo “45, X0” (o monosomia del cromosoma X); meno frequentemente possono osservarsi mosaicismi (45, X/46, XX; 45, X/47, XXX), o più raramente isocromosomi o cromosomi ad anello [2]. La diagnosi prenatale permette una identificazione nel 26-40% dei casi. Nonostante la ST possa essere sospettata, già in epoca prenatale, tramite l’ausilio di esami ecografici o per il riscontro di segni di linfedema e/o malattie cardiache congenite, le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione rappresentano uno strumento più affidabile nello screening rispetto ad altri metodi. Tuttavia, il gold standard diagnostico rimane tuttora l’analisi del cariotipo [1-3]. La presentazione clinica è estremamente variabile. La sindrome dovrebbe essere sospettata in un feto femmina con idrope, aumentata translucenza nucale, igroma cistico e linfedema [1]. In epoca post-natale può essere difficile da riconoscere poiché le anomalie facciali possono essere molto sfumate. Riguardo le altre possibili alterazioni va sottolineato che alcune pazienti presentano soltanto bassa statura isolata o una insufficienza ovarica prematura, mentre in altre è possibile osservare dismorfismi e/o disgenesia gonadica [1-3].

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Possiamo così riassumere le principali caratteristiche morfologiche:

  • pterigium colli
  • bassa statura
  • cubito valgo
  • impianto basso di capelli e orecchie
  • ptosi e epicanto
  • palato ogivale
  • torace a scudo con capezzoli distanziati
  • linfedema [1,2].

Le pazienti con ST possono presentare anche un interessamento multisistemico: ciò impone un attento e continuo monitoraggio, al fine di individuare quanto più precocemente possibile le anomalie organiche/funzionali e le rispettive complicanze, per poter iniziare un trattamento adeguato. Tra i disordini associati spiccano l’ipogonadismo ipergonadotropo e l’infertilità, l’osteoporosi, l’alterato metabolismo glucidico e lipidico, le anomalie cardiovascolari e le patologie autoimmuni [1,2]. Studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento della mortalità di circa 3 volte rispetto alla popolazione generale, riconducibile soprattutto a eventi cardiovascolari avversi (come la dissezione aortica) che si verificano nel 41% circa dei casi [4,5]. L’interessamento dei principali sistemi corporei è riassunto nella tabella seguente [1,2].

Sistema endocrinologicoDeficit di crescita e bassa statura
Ipogonadismo ipergonadotropo
Intolleranza glucidica
Diabete di tipo 1 e 2
Tiroidite e ipotiroidismo
Malattie autoimmuni
Sistema cardiacoValvola aortica bicuspide
Coartazione aortica
Aneurismi aortici
Ipertensione arteriosa
Sistema Gastro-intestinaleCeliachia
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Sistema renaleAplasia renale
Reni a ferro di cavallo
Duplicazione delle vie urinarie
Sistema muscolo-scheletricoEtà ossea ritardata
Osteoporosi
Scoliosi
Deformità di Madelung
Sistema nervosoDisturbi dell’apprendimento
Disturbi comportamentali

Tra le condizioni più frequentemente riscontrate nella ST vi è la bassa statura, presente in una percentuale variabile tra il 95-100% dei soggetti, anche in assenza di altre caratteristiche fenotipiche [6]. La bassa statura potrebbe essere assente se il cromosoma X fosse stato ereditato da un genitore alto, sottolineando l’importanza del background ereditario per cui i soggetti affetti non trattati presenterebbero una altezza finale influenzata dal target genetico [7]. Quando presente, il ritardo di crescita si manifesta già durante la vita intrauterina (lunghezza pari a circa 1 deviazione standard al di sotto del normale) con una lunghezza media alla nascita che si attesta tra il 10°-25° percentile (secondo curve specifiche). Il tasso di crescita continua a essere ridotto durante l’infanzia (circa 2 deviazioni standard al di sotto della media) con valori al di sotto del 5° percentile intorno ai 3-4 anni, raggiungendo a causa di un minor spurt puberale un’altezza circa 4 deviazioni standard al di sotto della media a 14 anni. L’altezza finale delle donne adulte sarà di circa 2,6 deviazioni standard al di sotto della media, con valori medi che vanno da 136 cm a 147 cm (circa 20-21 cm in meno rispetto alle donne normali all’interno delle rispettive popolazioni) [6,7].

La bassa statura riscontrata nella sindrome è da attribuirsi a una patogenesi multifattoriale. Di seguito i principali meccanismi imputati [8,9]:

  • una risposta alterata all’ormone della crescita (GH), sebbene in assenza di un vero e proprio deficit di GH, dovuta a un’alterazione dell’asse GH-IGF1-IGFBP3, come dimostrato da alti livelli dell’attività proteolitica di IGFBP3 e da bassi livelli circolanti di IGF-1;
  • una displasia scheletrica sottostante legata all’aploinsufficienza del gene SHOX (short stature homebox), situato all’estremità distale Xp22.3 e Yp11.3 nella regione pseudoautosomica, che regola la differenziazione e la maturazione dei condrociti;
  • una carenza di estrogeni che determina l’assenza dello spurt puberale, fondamentale nella crescita staturale.

Sebbene non vi sia quindi un vero e proprio deficit di ormone della crescita, il trattamento con GH ricombinante (hGH) è stato raccomandato dalla FDA a partire dal 1996, anni dopo i risultati già promettenti dei primi studi condotti da Rosenfeld [6,10]. Allo stesso modo, i trial randomizzati e gli studi osservazionali degli anni successivi hanno confermato il suo utilizzo in tale sindrome, con un aumento dell’altezza media adulta nelle pazienti trattate di circa 5-8 cm [7,10,11]. Uno studio retrospettivo condotto da Dantas su 299 soggetti affetti da ST ha documentato come la terapia con GH abbia aumentato l’altezza finale di circa 6,2 cm rispetto al gruppo non trattato (149 vs 142,8 cm), con un valore di DS ≥−2 in una maggiore percentuale (43% vs 16%) raggiungendo più frequentemente un’altezza finale entro il target genetico [12]. Allo stesso modo, uno dei maggiori trial randomizzati condotti nel 2005 dalla Canadian Growth Hormone Advisory Committee ha dimostrato un aumento della statura adulta di circa 7,2 cm rispetto ai soggetti non trattati, dopo un periodo medio di trattamento di 5,7 anni e con il 93% dei soggetti che aveva raggiunto un valore normale di altezza entro 2 anni [13].

Gli scopi principali del trattamento con hGH sono la promozione della crescita e dell’altezza finale, oltre che la regolarizzazione della composizione corporea. Questi effetti sono resi possibili dall’azione pleiotropica del GH: infatti l’ormone della crescita, oltre a stimolare la crescita ossea lineare, promuove a livello epifisario la differenziazione dei condrociti e la proliferazione degli osteoblasti, aumenta la massa ossea e agisce sul tessuto adiposo e muscolare tramite meccanismi endocrini e paracrini/autocrini [6]. Nella ST, l’efficacia del hGH dipende da diversi fattori quali l’età di inizio della terapia, l’altezza di partenza, la durata totale del trattamento, il dosaggio utilizzato e il background genetico [6]. Le analisi di ampi studi di coorte indicano come sia auspicabile intraprendere il trattamento quanto più precocemente possibile, o comunque almeno 4 anni prima dell’induzione della pubertà, al fine di ottenere un maggiore effetto terapeutico, poiché i guadagni di altezza complessivi sono dell’ordine di 1-2 cm per anno di trattamento [6,7]. Se il Toddler Turner Study, condotto dal 1999 al 2003, ha documentato come un trattamento iniziato tra i 9 mesi e i 4 anni di età possa riportare l’altezza nel range normale in circa il 93% dei soggetti trattati entro i 6 anni di età, gli studi di Davenport hanno confermato un’efficacia del trattamento già a partire dai 9 mesi [10,14]. Nelle ragazze con ST che non presentino un deficit di crescita precoce, è possibile iniziare la terapia con hGH una volta che si raggiungano valori al di sotto del 5° percentile [6].

La dose di hGH generalmente raccomandata per l’uso in ST è pari a 0,35-0,375 mg/kg/settimana (45–50 μg/kg/giorno) come suggerito dall’American Association of Clinical Endocrinologists, con possibilità di aumento fino a 68 μg/kg/giorno nel caso in cui l’altezza potenziale finale fosse altamente compromessa, monitorando il profilo di sicurezza con dosaggio dell’IGF-1 [6,7]. La Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica riporta dosaggi farmacologici leggermente più bassi (0,30-0,37 mg/kg/settimana), da distribuire preferibilmente in 7 dosi settimanali [15]. Questa dose è di circa il doppio di quella utilizzato nei bambini con deficit idiopatico dell’ormone della crescita. Infatti, nel deficit dell’ormone della crescita, l’hGH viene somministrato come terapia sostitutiva (cioè una dose fisiologica), in cui si intende integrare bassi livelli di hGH fino a livelli normali; invece nella ST, l’hGH viene somministrato a livelli soprafisiologici, in quanto in questo caso non è presente un deficit dell’ormone della crescita ma una resistenza/mancanza di sensibilità all’azione dell’ormone. Questa considerazione deriva da diversi studi in cui è stata riscontrata la necessità di alte dosi di hGH proprio a sottolineare la presenza di una resistenza al GH/IGF1 [7]. Tali indicazioni sono condivise dalla nota AIFA 39 del Ministero della Salute che consiglia di iniziare in ST la terapia con hGH precocemente (senza effettuare test diagnostici che valutino la secrezione fisiologica di GH) in tutti i soggetti che non abbiano raggiunto ancora la chiusura delle epifisi di accrescimento e di continuare la terapia fino al raggiungimento della statura definitiva [16]. È chiaro quindi come sia fondamentale un trattamento precoce, il più lungo possibile, con dosaggi adeguati e personalizzati, monitorando la compliance delle pazienti [17].

Come già precedentemente anticipato, oltre ad avere un effetto benefico sulla crescita longitudinale, il trattamento con hGH ha dimostrato effetti benefici anche sulla composizione corporea e sul metabolismo lipidico. Uno studio trasversale condotto da Mim Ari tra il 2001 e il 2006, ha dimostrato come il trattamento con GH per una durata media di circa 4 anni aumenti la massa muscolare e diminuisca la componente adiposa, nonostante non aumenti significativamente la densità minerale ossea [18]. Tali risultati sono in linea con i due studi longitudinali di Leger e Gravholt che hanno dimostrato una diminuzione della massa grassa già dopo due mesi di trattamento [19]. La terapia con GH influenza positivamente anche il profilo metabolico diminuendolo il colesterolo totale e le LDL e aumentando HDL e trigliceridi. Tuttavia, questi cambiamenti si evidenziano prevalentemente nei primi 4 anni di terapia con GH e potrebbero non essere continuativi in caso di interruzione del trattamento [20].

Infine, un altro aspetto fondamentale è il profilo di sicurezza della terapia con hGH. Diversi studi hanno valutato i potenziali effetti collaterali del trattamento con hGH (cefalea, problemi visivi, nausea e vomito, edema periferico, artralgie e mialgie) riportando la stessa prevalenza nella ST rispetto alla popolazione generale [7]. Nell’ambito della ST è stato analizzato soprattutto l’effetto che la terapia con hGH potrebbe avere sul sistema cardiovascolare, con un monitoraggio almeno semestrale dell’IGF-1 che dovrebbe essere non più alto di 2 deviazioni standard rispetto ai valori di riferimento per età. Nonostante alcuni risultati controversi, la maggior parte degli studi concorda nel ritenere che il trattamento con GH non influenzi negativamente l’attività cardiaca e la funzione ventricolare sinistra, la pressione arteriosa e la morfologia strutturale dell’aorta e dei vasi minori, risultando quindi un trattamento efficace e ben tollerato [4.20].

Conclusioni

La sindrome di Turner è una condizione che necessita di un approccio multidisciplinare per la gestione delle pazienti. Si prevede che le nuove conoscenze in ambito genetico e genomico possano migliorare la cura delle pazienti affette. In particolare, restano ancora da risolvere una serie di problemi inerenti la diagnosi, le terapie sostitutive, le comorbilità associate e la fertilità, e ciò potrebbe contribuire a migliorare la qualità di vita di queste pazienti.

Bibliografia

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  2. Gravholt CH, Viuff MH, Brun S, et al. Turner syndrome: mechanisms and management. Nat Rev Endocrinol 2019;15(10):601-14.
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