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Sindrome di Silver-Russell: una sfida per il pediatra

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Sindrome di Silver-Russell: una sfida per il pediatra

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Silver-Russell (SSR) è una malattia rara, clinicamente e geneticamente eterogenea, associata a ritardo della crescita prenatale e postnatale. Silver e coll. [1] nel 1953 e Russell [2] nel 1954 descrissero per la prima volta e in maniera indipendente una popolazione di bambini con basso peso alla nascita, bassa statura, asimmetria corporea e caratteristiche facciali tipiche.

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Alla nascita, tutti i pazienti con SSR sono piccoli per l'età gestazionale (SGA). Questi soggetti presentano inoltre altre caratteristiche cliniche peculiari: ritardo di crescita intrauterino asimmetrico con macrocefalia relativa (definita come circonferenza cranica alla nascita ≥1,5 DS rispetto al peso e/o alla lunghezza alla nascita), fronte prominente, asimmetria corporea e difficoltà nell’alimentazione [3-6].

La reale frequenza della malattia non è nota, ma è probabilmente sottodiagnosticata a causa delle sue caratteristiche eterogenee, non specifiche e di diversa gravità. Inoltre, i segni clinici sono più facilmente identificabili nella prima infanzia ma possono diventare meno evidenti nei bambini più grandi. L'incidenza di SSR varia globalmente da 1:30.000 a 1:100.000 [7].

La ricerca di una causa genetica sottostante la SSR è da sempre stata una sfida per la comunità scientifica: una causa molecolare può essere identificata in circa il 60% dei pazienti con diagnosi clinica di SSR.

La maggior parte dei casi di SSR sono definiti “sporadici”, ma è stata ipotizzata un’ereditarietà recessiva, dominante e legata al cromosoma X [8]. Diverse aberrazioni cromosomiche sono state inoltre associate alla sindrome, incluse anomalie dei cromosomi 1, 2, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22 e X.

I principali meccanismi genetici alla base della SSR sono la perdita di metilazione del cromosoma 11p15 (LOM 11p15; osservata nel 30-60% dei pazienti) e la disomia uniparentale materna del cromosoma 7 (UPD7; osservata in ~5-10% dei pazienti) [9].

Raramente sono stati descritti individui affetti con varianti patologiche dei geni CDKN1C, IGF2, PLAG1 e HMGA2. Tuttavia, circa il 40% dei bambini con criteri clinici di SSR possiede test molecolari negativi [10].

Una Consensus di esperti ha sviluppato linee guida per la diagnosi e la gestione di pazienti con SSR.

Caratteristiche cliniche

La SSR è caratterizzata dai seguenti segni clinici peculiari: ritardo di crescita intrauterino asimmetrico in neonati nati piccoli per età gestazionale con macrocefalia relativa (circonferenza della testa ≥1,5 DS rispetto al peso e/o alla lunghezza alla nascita), fronte prominente con bozze frontali e asimmetria corporea. I bambini SRS mostrano un ritardo di crescita postnatale (<2 DS a 24 mesi) e gravi difficoltà nell’alimentazione nei primi anni di vita; inoltre, possiedono una facies tipica (faccia di forma triangolare e micrognazia con mento stretto). Le curve di crescita di individui affetti da SSR mostrano che, all'età di 2 anni, la maggior parte dei bambini possiede una lunghezza >2 DS al di sotto della media e che l'altezza media raggiunta in età adulta da parte dei pazienti non trattati è ~3,1 ± 1,4 DS al di sotto della media [3,11].

La diagnosi clinica di SSR si ottiene utilizzando il punteggio di Netchine-Harbison (NH-CSS), descritto come il più sensibile dei sistemi di scoring sinora elaborati [4,12].

La diagnosi clinica viene raggiunta quando un bambino soddisfa almeno quattro dei criteri clinici, due dei quali devono essere la macrocefalia relativa alla nascita e le bozze frontali.

Segni clinici di supporto alla diagnosi di SRS

Gli individui con SSR possono avere ulteriori segni clinici di supporto come descritto di seguito.

Le anomalie craniofacciali sono comuni. La sequenza di Pierre Robin (retro-posizione della mascella superiore, tendenza della lingua a cadere verso il faringe e schisi del palato molle) è presente in alcuni individui [13]. La sindrome delle apnee notturne (OSAS) si può verificare in questi individui. Sono presenti anche altre caratteristiche tipiche del viso, come commessure labiali rivolte verso il basso, micrognazia, palato ogivale, anomalie dentali e orali (sovraffollamento dentale) [14,15].

Problemi dello sviluppo neurologico. I bambini con SSR sembrano avere un rischio maggiore di ritardo dello sviluppo (sia motorio che cognitivo) e difficoltà dell’apprendimento.

Disturbi alimentari e ipoglicemia. Gli individui con SSR hanno spesso scarso appetito e disturbi dell'alimentazione, inclusi problemi oro-motori [16]. Il rischio di ipoglicemia è elevato, in particolare in condizioni di digiuno prolungato [17]. I fattori che possono favorire l'ipoglicemia sono un ridotto indice di massa corporea e un ridotto apporto calorico, spesso secondario a scarso appetito. Inoltre, può essere presente un deficit dell'ormone della crescita (GH) [18].

I disturbi gastrointestinali sono comuni e tra questi le patologie maggiormente riscontrate sono la malattia da reflusso gastroesofageo, l'esofagite e lo scarso accrescimento. I problemi gastrointestinali colpiscono il 77% dei bambini con SSR; nel 55% dei casi si tratta di grave reflusso gastroesofageo [19].

Sono spesso presenti anomalie muscolo-scheletriche, come emi-ipotrofia muscolare con asimmetria della lunghezza degli arti, clinodattilia (incurvamento della falange) e/o brachidattilia (brevità della falange) del quinto dito, scoliosi o cifosi [20].

Sono frequenti anche anomalie ormonali come pubertà precoce e insulino-resistenza.

Problemi genitourinari. Anomalie comuni sono l’ipospadia (sbocco dell’uretra nella parte ventrale del pene) e il criptorchidismo (mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nello scroto) nei maschi [21]. Negli individui di sesso femminile è stata segnalata la sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (vagina e utero sottosviluppati o assenti con genitali esterni di aspetto normale) [22]. Le anomalie renali non sono comuni; tuttavia, sono stati osservati rene a “ferro di cavallo” e sviluppo anormale o incompleto dei reni.

I difetti cardiaci sono rari ma riportati in letteratura. La loro prevalenza può raggiungere il 5,5% [23].

Aspetti genetici e molecolari

Le basi molecolari della SSR non sono ancora completamente note. Le persone normalmente ereditano una copia di ciascun cromosoma dalla madre e una copia dal padre. Per la maggior parte dei geni, vengono espresse entrambe le copie; per alcuni geni, tuttavia, viene espressa solo la copia paterna o la copia materna [24]. Queste differenze nell'espressione genica sono causate da un fenomeno chiamato “imprinting genomico”. I disturbi dell'imprinting (ID) sono caratterizzati da alterazioni molecolari a livello dei loci genici sottoposti adimprinting [25,26]. È stato dimostrato che le aberrazioni molecolari nella SSR spesso derivano da una anomala regolazione di alcuni geni che controllano la crescita [27]. Questi geni si trovano in particolari regioni del cromosoma 7 e del cromosoma 11. Questi cromosomi contengono gruppi di geni che normalmente subiscono l'imprinting genomico; alcuni di questi geni sono attivi solo sulla copia del cromosoma materno, mentre altri sono attivi solo sulla copia paterna. Anomalie che coinvolgono questi geni sembrano essere la causa eziologica di molti casi di SSR [28,29]. Nel 10% dei bambini con SSR sono state osservate anomalie sul cromosoma 7. Nello specifico si tratta di “disomia uniparentale materna” (UPD), termine per descrivere la situazione in cui i bambini ereditano entrambe le copie del cromosoma 7 dalla madre anziché una copia da ciascun genitore. L'UPD materno fa sì che gli individui affetti da SSR abbiano due copie attive di alcuni geni sottoposti a imprinting e nessuna copia attiva di altri geni.

Sono stati descritti, inoltre, altri disturbi genetici rari (a carico dei geni CDKN1C, IGF2, PLAG1 e HMGA2) [30-33] e anomalie del cromosoma 14 [34]. Ad ogni modo, in una cospicua percentuale di casi (circa il 40% di individui affetti da SSR), non si è in grado di stabilire una causa genetica.

Diagnosi e iter diagnostico

La diagnosi clinica viene presa in considerazione se un paziente soddisfa almeno quattro dei sei criteri del punteggio clinico di Netchine-Harbison (NCHSS). Tuttavia, la diagnosi clinica dei bambini con SSR deve essere confermata da test molecolari. La conferma molecolare è utile per la stratificazione in un sottogruppo molecolare specifico e, di conseguenza, per una gestione appropriata. Se il paziente soddisfa i criteri clinici per la diagnosi di SSR (NCHSS) o se il sospetto clinico è forte, si possono eseguire test molecolari per la ricerca di anomalie a livello del cromosoma 11 o di una “disomia uniparentale materna” del cromosoma 7 [UDP (7)]. Nei casi positivi, la diagnosi molecolare di SSR è confermata. Nei casi negativi, bisogna considerare le possibili diagnosi differenziali valutando eventuali condizioni sindromiche. Se tutti i test molecolari sono normali e sono state escluse le diagnosi differenziali, i pazienti che soddisfano almeno quattro dei sei criteri, compresi fronte prominente e macrocefalia relativa, devono essere inquadrati come affetti da “sindrome di Silver-Russell di tipo clinico”.

Gestione e consigli utili

I bambini affetti da SSR necessitano di un’assistenza multidisciplinare in un Centro di competenza specializzato. Il team dovrebbe essere composto da specialisti pediatri, endocrinologi, gastroenterologi, dietologi, genetisti, chirurghi maxillo-facciali, ortopedici, neurologi, logopedisti e psicologi.

Alimentazione precoce e supporto nutrizionale. Gli obiettivi del supporto nutrizionale stabiliti dalla Consensus sono: un adeguato supporto nutrizionale già dai primi anni di vita (evitando un rapido recupero di peso già in epoca postnatale); uno screening precoce per la dismotilità intestinale (reflusso gastroesofageo, svuotamento gastrico ritardato e costipazione); una valutazione per diagnosticare precocemente problemi oro-motori; evitare l'alimentazione enterale mediante sondino nasogastrico o gastrostomico se il bambino è in grado di mangiare. In caso di gravi difficoltà alimentari è necessario considerare l'alimentazione enterale mediante gastro- o digiunostomia.

Prevenzione delle ipoglicemie. La prevenzione dell'ipoglicemia può essere raggiunta con diversi accorgimenti, come ad esempio il monitoraggio della chetonuria a casa e la sorveglianza attiva da parte del pediatra curante e dei genitori. Infatti, è di fondamentale importanza insegnare ai genitori come riconoscere i segni di ipoglicemia e determinare il "tempo di digiuno sicuro" per il loro bambino.

Terapia con GH. Gli studi clinici sul trattamento con GH in pazienti con SGA (in cui sono stati inclusi pazienti con SSR) hanno mostrato una risposta soddisfacente [35-39]. L'età e l'altezza all'inizio del trattamento con GH hanno dimostrato di essere forti predittori delle risposte al trattamento con GH [40,41].

Età ossea e pubertà. È raccomandato di monitorare i segni di pubertà precoce, di insulino-resistenza e di accelerazione dell'età ossea, in particolare a partire dall'infanzia. È conveniente considerare un trattamento con analoghi del GnRH per almeno 2 anni nei bambini con evidenza di pubertà precoce centrale (a partire non oltre 12 anni nelle femmine e 13 anni nei maschi) per preservare il potenziale di altezza da adulti.

Complicanze metaboliche a lungo termine. Gli individui nati con un basso peso alla nascita hanno un aumentato rischio di sviluppare complicanze metaboliche come malattie coronariche [42-44], ipertensione, dislipidemia, obesità, resistenza all'insulina e diabete mellito di tipo 2 [45]. Gli obiettivi del controllo metabolico sono: evitare un aumento di peso eccessivo o rapido e promuovere una dieta e uno stile di vita sani con particolare attenzione al bilancio calorico proteico e all'esercizio fisico regolare.

Problemi neurocognitivi. I bambini con SSR sono a rischio di sviluppare ritardo motorio, disturbi del linguaggio, difficoltà di apprendimento, disturbo dello spettro autistico, distonie e mioclonie [46,47]. È importante monitorare lo sviluppo neurocognitivo per interventi precoci e appropriati, se necessario.

Problemi ortopedici. I bambini con SSR possono presentare problemi ortopedici di una certa rilevanza (asimmetria degli arti o del corpo, scoliosi, displasia dell'anca e anomalie delle mani e/o dei piedi). Se necessario, bisogna consultare un chirurgo ortopedico pediatrico per una gestione corretta e tempestiva.

Anomalie maxillo-facciali. Le anomalie craniofacciali sono comuni nei bambini con SSR. È importante fare riferimento a un team maxillo-facciale, composto da ortodontisti e chirurghi plastici. Un approfondimento otorinolaringoiatrico è necessario in caso di sintomi di OSAS (russamento, apnee, affaticamento e agitazione durante il giorno) [48].

Conclusioni

La SSR rappresenta una sfida per le famiglie dei bambini affetti e per i pediatri. La medicina moderna sta sviluppando nuove conoscenze diagnostiche e terapeutiche. La prima Consensus internazionale ha pubblicato le linee guida per la gestione dei pazienti con SSR: questo è un chiaro segno che l'attenzione su questa malattia è vivida. I problemi più difficili che i medici devono affrontare con i pazienti con SSR sono: grave ritardo di crescita prenatale e postnatale senza recupero, difficoltà nell’alimentazione, disturbi metabolici ricorrenti, pubertà precoce, asimmetria corporea e altre anomalie congenite. Il follow-up dei pazienti con SSR deve essere gestito da un team multidisciplinare. Ulteriori studi contribuiranno a chiarire le domande irrisolte al fine di migliorare la prognosi a lungo termine dei bambini con SSR.

Francesco Chiarelli, Massimiliano Raso- Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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