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La Sindrome di Prader-Willi

Parere degli esperti

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La Sindrome di Prader-Willi
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

La sindrome di Prader Willi colpisce in egual misura entrambi i sessi e ha una prevalenza tra 1:20.000 e 1:50.000, con un’incidenza tra i neonati di circa 1:30.0000; essa rappresenta la causa più frequente di obesità genetica. Alla base della sindrome vi sono differenti meccanismi genetici che portano all'assenza di espressione dei geni paterni, normalmente attivi, presenti nella regione del cromosoma 15 (15qll-13). I meccanismi molecolari coinvolti sono rappresentati da una delezione de novo a carico della regione 11q11-q13 (DEL15) del cromosoma di origine paterna (70-75% dei casi), oppure dalla presenza di entrambi i cromosomi 15 di origine materna¸ anche in questo caso con perdita del contributo di origine paterna (disomia uniparentale – uniparental disomy, UPD – materna, 20-25% dei pazienti). Più raramente sono coinvolti difetti del centro dell’imprinting (1%) o traslocazioni bilanciate (0,1%).

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Il quadro clinico, alla cui base sembra esservi una disfunzione ipotalamica, presenta una notevole complessità e variabilità tra i diversi pazienti e anche nel corso della vita stessa del soggetto, poiché i segni e i sintomi che contraddistinguono la sindrome presentano da un lato una diversa evoluzione nel tempo, dall’altro una particolare cronologia nell’epoca di comparsa. Inoltre, a parità di alterazione genetica, ciascun segno e sintomo può avere una gravità variabile, e si possono riconoscere stadi cronologici distinti della sindrome, dall’epoca prenatale a quella neonatale, della prima infanzia e adolescenza fino a quella dell’adulto.

L’epoca neonatale è contraddistinta da una riduzione dei movimenti fetali: in oltre il 30% dei casi la presentazione è podalica, con elevata incidenza di taglio cesareo. È inoltre contraddistinta da una marcata ipotonia muscolare, con difficoltà di suzione e frequente necessità di adottare tecniche di alimentazione con sondino, il che determina uno scarso accrescimento ponderale e ritardo delle principali tappe dello sviluppo psicomotorio. Si tratta spesso di bambini con tendenza alla letargia e pianto debole, che possono sviluppare ipo- o ipertermia. Già in questa fase è possibile rilevare le dismorfie, tra cui dolicocefalia, fronte prominente con diametro bifrontale ristretto, occhi a mandorla, labbro superiore sottile e angoli della bocca rivolti verso il basso. L’ipoplasia dei genitali è una caratteristica frequente che si può manifestare con micropene e criptorchidismo nel maschio e ipoplasia clitoridea e delle piccole labbra nella femmina.

Durante l’infanzia l’ipotonia muscolare progressivamente migliora, ma l’acquisizione delle tappe dello sviluppo psicomotorio è sempre ritardata, il bambino comincia a camminare a 2-3 anni, presentando inoltre un ritardo del linguaggio; in questa fase si rende più evidente il ritardo mentale.

Tra il secondo e il quarto anno di vita si assiste al progressivo miglioramento dell'ipotonia e alla comparsa di iperfagia ingravescente, secondaria a un mancato senso di sazietà. In pochi anni, in assenza di un adeguato trattamento, si instaura un'obesità di grado elevato resistente al trattamento dietetico e farmacologico, che porta nelle età successive a gravi complicanze per l’apparato osteoarticolare, cardiorespiratorio e metabolico. L’accumulo di grasso è associato a una riduzione della massa magra, con riduzione del dispendio energetico e tendenza all’aumento ponderale.

Dal punto vista endocrinologico vi può essere riduzione della secrezione dell’ormone della crescita, per cui si assiste a una progressiva riduzione della velocità di crescita soprattutto nella pubertà; l’ormone della crescita comunque, al di là del suo deficit, svolge un’importante funzione nell’età evolutiva promuovendo l’accrescimento ed esercitando una serie di effetti sul metabolismo corporeo. Inoltre si assiste spesso a ipogonadismo ipogononadotropo o a pubertà ritardata o incompleta, che si manifesta nella femmina con amenorrea primaria o menarca tardivo e nel maschio con ipotrofia testicolare. Il deficit gonadico contribuisce allo sviluppo precoce dell’osteoporosi. Sono descritti anche casi di adrenarca precoce e il possibile sviluppo di iposurrenalismo centrale.

I disturbi comportamentali sono un aspetto peculiare della sindrome e vanno da quelli ossessivo-compulsivi a bruschi mutamenti di umore e reazioni di autolesionismo, in particolare lesioni cutanee e da grattamento (skin-picking); l’incidenza di psicosi è elevata soprattutto nei soggetti con UPD. Uno dei problemi più importanti e gravi dei soggetti con Prader Willi è lo sviluppo di patologie respiratorie legate al sonno; fattori che contribuiscono alla patogenesi dei disturbi respiratori sono la marcata ipotonia e l’obesità, oltre a ipertrofia adenotonsillare, infezioni respiratorie e ipoventilazione. La più temibile conseguenza è rappresentata da un quadro di apnee ostruttive, che aumentano il rischio di morte improvvisa.

La gestione del paziente con Prader Willi deve essere quindi multidisciplinare, vista la diversità delle problematiche correlate, ed è importante impostare un programma terapeutico che coinvolga più specialisti, quali neonatologo, pediatra, broncopneumologo, endocrinologo, psichiatra, nutrizionista, logopedista e fisioterapista.

Sarah Bocchini - Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Letture consigliate

  • Butler MG, Lee PDK, Whitman BY. Management of Prader-Willi Syndrome. Springer: New York, 2006.
  • Crinò A, Di Giorgio G, Livieri C, et al. A survey on Prader-Willi syndrome in the Italian population: prevalence of historical and clinical signs. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;2(10):883-93.
  • Grugni G, Crinò A, Bosio L, et al. The Italian National Survey for Prader-Willi syndrome: An epidemiologic study. Am J Med Genet A 2008;146:861-72.
  • Gunay-Aygun M, Schwartz S, O’Riordan MA, et al. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001;108:E92.