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Sindrome di Klinefelter

Parere degli esperti |time pubblicato il
Sindrome di Klinefelter

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Nella nostra specie il fenotipo maschile si caratterizza per la presenza di 2 cromosomi sessuali che dalla loro forma prendono il nome di X (femminile) e Y (maschile). La sindrome di Klinefelter, la più comune delle aneuploidie (alterazione del numero dei cromosomi) maschili, presente mediamente in circa 1 maschio ogni 600 individui fu scoperta negli anni ’40 (in 9 pazienti) dal medico che le ha dato il nome [1] e fu classificata correttamente nel 1959 come presenza nel cariotipo di 1 (nell’87% dei casi) o più cromosomi X soprannumerari [2]. Esistono ampie variazioni nelle diverse etnie. In Australia è stata riportata un’incidenza maggiore (1 ogni 428 maschi) mentre in Giappone il riscontro è molto meno frequente (1 ogni 1700 casi) [3].

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Questo o questi cromosomi femminili aggiunti non intaccano in modo sostanziale l’appartenenza al sesso maschile ma spesso (le valutazioni si stima siano condotte sul solo 25% delle persone affette cioè quelle con aspetti suggestivi e quindi i sintomi clinici sono nettamente sovrastimati) determinano alta statura, ipotrofia e mancata discesa testicolare, micropenia e disturbi neurocognitivi [4]. Questi ultimi comprendono un’ampia gamma di patologie che vanno dalla schizofrenia all’autismo, al deficit di attenzione, all’ansia e alla depressione, riportati però con incidenze estremamente variabili nelle diverse casistiche [5]. Sul versante fisico alla precoce ialinizzazione e fibrosi testicolare conseguono ipogonadismo e infertilità; la diagnosi avviene infatti spesso in età adulta durante gli accertamenti per difficoltà concezionale o durante l’adolescenza per difficoltà di apprendimento o di ritardo di sviluppo. L’incremento dell’età genitoriale nelle società occidentali è fattore favorente l’aumento della casistica, anche se il recente diffondersi delle tecniche di diagnosi prenatale (villocentesi, amniocentesi e soprattutto lo screening non invasivo del DNA fetale) da un lato ha contribuito all’anticipo diagnostico terapeutico con limitazione delle espressioni cliniche e dall’altro ha ridotto l’incidenza di malattia per il possibile ricorso all’interruzione terapeutica di gravidanza.

In molti casi la compromissione testicolare si manifesta in modo evidente durante la tarda fase adolescenziale e nei casi con diagnosi infantile verificata la crioconservazione seminale precoce e la sostituzione testosteronica tempestiva possono minimizzare gli effetti clinici dell’alterazione genetica [6]. Le dimensioni genitali ridotte (dovute al dimostrato ipogonadismo già prenatale), la ginecomastia, la distribuzione ginoide dell’adipe, il tremore intenzionale, l’eccessiva lunghezza degli arti inferiori e i ritardi dell’espressione verbale presentano miglioramenti significativi dopo sostituzione ormonale precoce e sostegno neuropsicologico. L’espressione sintomatologica dell’ipogonadismo è comunque molto variabile probabilmente in relazione alla diversa sensibilità individuale dei recettori alle basse dosi di androgeni residui.

Per quanto riguarda il campo più specifico della riproduzione, la sindrome è riscontrabile nel partner maschile del 4% delle coppie infertili e nel 12% degli affetti da azoospermia non ostruttiva (NOA). A lungo considerata situazione di sterilità assoluta, nel 1996 è stato dimostrato che anche soggetti adulti azoospermici, che non abbiano effettuato la crioconservazione, hanno residue possibilità di recupero di nemaspermi (mediante microTESE) utilizzabili successivamente per procedure di PMA di III livello [7,8]. In questo caso è dimostrato che la percentuale di recupero è età-dipendente, correlata positivamente ai livelli di testosterone preoperatori e al volume testicolare e che la percentuale di gameti normali è nettamente superiore a quella prevista statisticamente dai classici processi di divisione e replicazione [9].

Le persone affette devono essere controllate nel tempo anche per la maggior facilità di ammalarsi di diabete e di sindrome dismetabolica da obesità ipogonadica, di trombosi[10] di malattie autoimmuni, di osteoporosi (per carenza ormonale) e di alcune neoplasie (mammaria per l’iperestrogenismo strutturale e da aromatizzazione del testosterone somministrato), linfomi non Hodgkin e tumori germinali extragonadici [11]; queste evenienze indicano che il cromosoma X sovranumerario determina un disequilibrio più complesso e articolato di quello più evidente genitale.

L’aspettativa di vita media è ridotta di circa 2 anni rispetto ai soggetti con corredo cromosomico normale anche se l’incidenza di neoplasie androgeno-sensibili (ad es., cancro prostatico) è ridotta. L’approccio multidisciplinare (pediatri neuropsicologi, andrologi, endocrinologi, diabetologi ecc.) è dunque indispensabile [12].

In conclusione la sindrome di Klinefelter, stabile dal punto di vista dell’incidenza dato che la riduzione dovuta al ricorso all’interruzione terapeutica di gravidanza viene compensata dall’aumento dell’età media di riproduzione e dalla possibilità di concepimento mediante PMA anche di pazienti con quadri seminologici fortemente patologici, presenta una sintomatologia estremamente variabile. Molti casi, quelli più lievi, non partecipano alla costruzione dei pattern sintomatologici, quindi la gravità del quadro risulta fortemente sovrastimata. Gli studi su feti del secondo trimestre hanno mostrato che alcune compromissioni sono molto precoci e dovute principalmente a deficit androgenico (microgenitali e criptorchidismo) mentre la linea germinale è parzialmente compromessa in solo la metà dei casi. Gli studi sui livelli di testosterone nel liquido amniotico dei feti affetti sono inconclusivi, mentre quelli sul sangue del cordone ombelicale alla nascita hanno una numerosità che non consente indicazioni univoche. Senza indagini genetiche prenatali la sindrome è difficilmente sospettabile nel periodo neonatale o infantile e nei casi più evidenti rubricata come alterazione genitale isolata. Nella situazione più tipica si tratta di un soggetto maschile con genitali infantili non particolarmente sviluppati e spesso una discesa testicolare tardiva. La carriera scolastica è discreta perché i disturbi neurocognitivi sono sfumati; la pubertà avviene regolarmente, a volte con leggero ritardo cronologico; la statura è in genere superiore a quella di parenti e congiunti con disposizione ginoide dell’adipe e spesso sovrappeso; la libido e la sessualità sono normali nonostante le ridotte dimensioni testicolari.

La diagnosi avviene frequentemente durante gli accertamenti per ricerca prole dopo aver verificato quadri seminali di azoospermia. In questi casi fino a pochi anni fa veniva consigliata come unica strategia riproduttiva quella di ricorrere alla donazione seminale. Oggi è possibile provare a rintracciare mediante microTESE aree intatte di spermatogenesi che consentano il recupero gametico e poi effettuare una fecondazione extracorporea mediante ICSI. Gli spermatozoi recuperati sono stati verificati come normali nella maggior parte dei casi.

Nelle situazioni in cui la diagnosi è precoce (o precocissima durante una diagnosi prenatale non seguita da interruzione) la situazione è ancora più favorevole sia perché la sostituzione con testosterone in pubertà riduce quasi tutti gli aspetti di atipia del corpo e il sostegno neuropsicologico precoce riduce i possibili deficit cognitivi ma anche perché è possibile il ricorso alla crioconservazione in soggetti postpuberi con compromissione testicolare ancora parziale. Più dubbio è il ricorso alle tecniche chirurgiche di prelievo testicolare in fase precoce; la maggior parte degli autori tende a riservarle alla sola età adulta [13].

I soggetti con questa sindrome devono anche essere seguiti durante la fase di invecchiamento per rischi solo leggermente sopra la media di sviluppare situazioni di tipo dismetabolico, neoplastico o autoimmune. Il rischio non è così elevato da determinare uno stress psicologico per eccesso diagnostico, ma deve comunque essere tenuto in considerazione durante gli screening routinari.

Maurizio Bini - SSD Diagnosi e Terapia della sterilità e crioconservazione; ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Cà Granda, Milano

Bibliografia

  1. Klinefelter H, Reifenstein EC,Albright F. Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol 1942;2:615-27.
  2. Jacobs PA, Strong JA. A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature 1959 Jan 31;183(4657):302-3.
  3. Chang S, Skakkebæk A, Gravholt CH. Klinefelter Syndrome and medical treatment: hypogonadism and beyond. Hormones (Athens) 2015 Oct-Dec;14(4):531-48.
  4. Flannigan R, Patel P, Paduch DA. Klinefelter Syndrome. The effects of early androgen therapy on competence and behavioral phenotype. Sex Med Rev 2018 Oct;6(4):595-606.
  5. Giagulli VA, Campone B, Castellana M; On Behalf Of The Klinefelter ItaliaN Group King. Neuropsychiatric aspects in men with Klinefelter Syndrome. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2019;19(2):109-15.
  6. Ferlin A. Strategies to improve early diagnosis of Klinefelter syndrome. Expert Rev Endocrinol Metab 2020 Nov;15(6):375-8.
  7. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, et al. Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 1996 Aug;11(8):1644-9.
  8. Chehrazi M, Rahimiforoushani A, Sabbaghian M, et al. Sperm retrieval in patients with Klinefelter Syndrome: a skewed regression model analysis. Int J Fertil Steril 2017 Jul-Sep;11(2):117-22.
  9. Cissen M, Meijerink AM, D'Hauwers KW, et al. Prediction model for obtaining spermatozoa with testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 2016 Sep;31(9):1934-41.
  10. Ouazzani GE, Toutai C, Alla I, et al. Acute pulmonary embolism as an initial presentation of Klinefelter syndrome. J Saudi Heart Assoc 2020 Apr 17;32(1):114-7.
  11. Bonouvrie K, van der Werff Ten Bosch J, van den Akker M. Klinefelter syndrome and germ cell tumors: review of the literature. Int J Pediatr Endocrinol 2020;2020:18.
  12. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G, et al.European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology. Andrology 2020;00:1-23.
  13. Oates R. Adolescent Klinefelter syndrome: is there an advantage to testis tissue harvesting or not? F1000Res 2016 Jul 6;5:F1000 Faculty Rev-1595.