Sindrome di Kartagener (discinesia ciliare primaria)

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Sindrome di Kartagener (discinesia ciliare primaria)

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Kartagener o discinesia ciliare primitiva, più nota comunemente come sindrome delle ciglia immobili, è un disordine di origine genetica che si manifesta primariamente con patologie croniche anche gravi delle vie aeree e dell’orecchio con uguale distribuzione nei due sessi. Nella sua forma classica è stata descritta compiutamente per la prima volta dal medico russo Siewert nel 1904 [1]; nel 1933 Manes Kartagener, medico ebreo polacco operante a Zurigo, presentò uno studio dettagliato di 11 casi ipotizzando la comune predisposizione patogenetica identificata nel 1962 come tratto ereditario autosomico recessivo. L’esordio può essere precoce anche in età neonatale (in genere con inizio a 12-24 ore dalla nascita) o infantile con distress respiratorio altrimenti inspiegabile, tosse e congestione nasale. La discinesia ciliare può presentarsi anche in altri distretti corporei determinando una sintomatologia variabile che complica e ritarda la diagnosi. L’orientamento anomalo dei visceri addominali può essere suggestivo (è presente nel 50% dei casi tipici) come conseguenza di una non corretta articolazione dei movimenti tissutali durante l’embriogenesi. Frequente è anche l’eterotaxia cioè la presenza in entrambi i lati del corpo di strutture normalmente asimmetriche (per esempio l’asplenia (mancanza della milza) per prevalenza destra o la polisplenia (riscontro di più di una milza) per prevalenza sinistra) [2]. La prevalenza è di circa 1 caso ogni 15.000 nati ma probabilmente molte forme sfumate sfuggono alle indagini. Alcune popolazioni ad alta consanguineità presentano un’incidenza più alta (gli hamish e i mennoniti negli USA o alcune comunità chiuse olandesi); il Giappone e la Norvegia presentano l’incidenza più bassa [3]. L’età media dei pazienti alla diagnosi è di 5,3 anni, ridotta a 3,5 anni in presenza di situs viscerum inversus (50% dei casi).

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Le ciglia sono alterate strutturalmente come mostrato dagli studi al microscopio elettronico e quindi disfunzionano [4]. La struttura ciliare classica con 9 paia di microtubuli periferici e una coppia centrale è estremamente tipica e anche le minime varianti sono facilmente identificabili [5]. Numerosi geni sono stati considerati responsabili; fino ad ora ne sono stati identificati più di 40 con prevalenza di eredità autosomica recessiva (con esclusione del FOXJ1 autosomico dominante) anche se i più noti sono i geni DNA11 e DNAH5 che codificano per proteine esterne della guaina ciliare e RPGR e OFD1 espressi sul cromosoma X [6].

Nell’apparato respiratorio l’alterato funzionamento ciliare (ogni cellula respiratoria ha in media 200 ciglia) rende poco efficienti i meccanismi di pulizia ed eliminazione delle secrezioni, che ristagnando riducono il transito aereo e costituiscono ottimo pabulum per infezioni ricorrenti con tendenza alla cronicizzazione [7]. I batteri più frequentemente isolati dalla secrezione dei soggetti con discinesia ciliare sono Haemophilus influenzae (il più comune riscontrato nel 65% dei casi), Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis e Pseudomonas aeruginosa. Sinusiti croniche e congestione nasale persistente senza variazioni stagionali e indipendenti dalle sovrainfezioni sono altamente suggestive, così come una tosse giornaliera pluriennale iniziata in età infantile. Lo stesso meccanismo di ristagno e di infezioni recidivanti può avvenire nell’orecchio e le otiti frequenti costituiscono tratto distintivo della sindrome.

Nel 1943 Olsen AM, medico della Mayo Clinic, scoprì che anche l’apparato genitourinario può essere interessato: i gameti maschili devono il loro movimento all’integrità ciliare del flagello e il gamete femminile, di per sé immobile, può transitare nell’ovidotto solo grazie a un corretto movimento ciliare. La sterilità maschile è quindi una conseguenza obbligata delle forme conclamate per totale immobilità gametica che impedisce ogni concepimento spontaneo. Solo la variante dovuta alla mutazione del gene CCDC114 (di per sé poco espresso nel testicolo) ha effetti meno definitivi sulla qualità seminale. Nel sesso femminile la sterilità assoluta può essere sostituita da gravidanze ectopiche ripetute.

In rarissimi casi è stata segnalata una idrocefalia conseguente a disfunzione delle ciglia ependimali a livello cerebrale [8].

Come detto la diagnosi è difficile per la variabilità sintomatologica derivata palla genesi plurigenica. La clinica è suggestiva: un eventuale scraping (prelievo mediante grattamento) degli epiteli sospetti (nasali o bronchiali) può permettere una rilevazione delle anomalie strutturali ciliari alla microscopia elettronica. Una quota significativa di pazienti (circa il 30%) presenta però una disfunzione ciliare funzionale non accompagnata da alterazioni riscontrabili e molte malattie infettive in fase acuta determinano immobilità ciliari temporanee e alterazioni strutturali anche importanti per cui le immagini ottenute vanno interpretate con estrema prudenza.

La videomicroscopia ad alta velocità, che consente una visualizzazione diretta dei movimenti ciliari, è una tecnica alternativa in notevole espansione in Europa (poco utilizzata al contrario negli Stati Uniti).

La misurazione dell’ossido nitrico prodotto a livello nasale dall’epitelio ciliare efficiente può essere un’altra indagine strumentale a fini diagnostici perché della sindrome di Kartagener la produzione è estremamente bassa (valori inferiori a 100 nl/min sono suggestivi) [9]. Talvolta il quadro può essere confuso con quello della fibrosi cistica dalla quale può essere distinta per la negatività al test del sudore e delle indagini genetiche specifiche. Lo studio genico è altresì possibile per conferma ma i geni interessati sono molti e spesso non inclusi nei panel più diffusi.

Diagnosi differenziali difficili possono essere con la retinite pigmentosa (legata ad alterazioni del cromosoma X) che spesso si manifesta anche con infezioni dell’apparato respiratorio e sordità, e con la sindrome cri du chat, una delezione segmentale del cromosoma 5 che spesso coinvolge anche il limitrofo gene DNAH5 associato con la Kartagener [10].

La terapia è sintomatologica con focus prevalente e frequente a livello polmonare per intervenire tempestivamente sulle sovrainfezioni batteriche o virali; radiografie o TC toraciche devono essere eseguite nel sospetto di esacerbazione o formazione di bronchiectasie. Nei casi più gravi la rimozione chirurgica delle bronchiectasie determina un miglioramento della sintomatologia soggettiva [11]. A scopo preventivo sono stati condotti trial sull’utilizzo dell’azitromicina a basse dosi per periodi prolungati con risultati inconclusivi [12]. La vaccinazione antipneumococcica e antiinfluenzale annuale è fortemente consigliata in questi soggetti. Anche l’apparato uditivo deve essere valutato frequentemente per limitare, con interventi precoci, le ripercussioni sulla capacità di percezione sonora.

Le difficoltà riproduttive maschili possono essere superate con le tecniche di iniezione intracitoplasmatica [13] perché l’inibizione del movimento non si accompagna in modo superiore alla norma ad alterazioni nucleari; la prole sarà (nella maggior parte dei casi in conseguenza della trasmissione recessiva autosomica) portatrice in eterozigosi del tratto. Da tempo numerosi lavori hanno confermato la possibilità riproduttiva anche in soggetti con immobilità totale dei gameti eiaculati [14] o prelevati mediante biopsia testicolare [15]. Alternativa può essere una procedura di PMA di primo livello con seme da donazione; in questo caso la prole risulterà non portatrice.

Anche gli effetti della discinesia tubarica possono essere superati con le tecniche di PMA in vitro che escludono il transito nell’ovidotto.

Recentemente sono state proposte tecniche di editing genetico con modifica dei geni alterati per consentire la non trasmissibilità della patologia alla prole dei pazienti affetti, ma le verifiche definitive di queste tecniche sono ancora attese. Pur essendo una situazione rara, le conseguenze possono essere decisamente invalidanti; i soggetti affetti vengono tutelati da associazioni specifiche (quella italiana ha sede legale a Bari, quella statunitense a Minneapolis) che si occupano del sostegno ai pazienti e della sovvenzione di ricerche mirate tese a migliorare la conoscenza della sindrome e a elaborare i più moderni piani di intervento nei settori diagnostici e terapeutici.

Bibliografia

  1. Siewert A. Uber einen Fall von Bronchiectasie bei einen Patienten mit situs inversus viscerum. Berl Klin Wochenschr 1904;41:139-41.
  2. Kennedy MP, Leigh MW, Dell S. et al. Primary ciliary dyskinesia and situs ambiguous /heterotaxy: organ laterality defects other than situs inversus totalis. Proc Am Thorac Soc 2006;3:399.
  3. Damseh N, Quercia N, Rumman N, et al. Primary ciliary dyskinesia: mechanisms and management. Appl Clin Genet 2017;10:67-74.
  4. Stern BM, Sharma G. Ciliary dysfunction (Kartagener Syndrome, Primary Ciliary Dyskinesia). Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing, 2020.
  5. Shoemark A. Applications of emerging transmission electron microscopy technology in PCD research and diagnosis. Ultrastruct Pathol 2017;41(6):408-14.
  6. Raidt J, Wallmeier J, Hjeij R, et al. Ciliary beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2014;44(6):1579-88.
  7. Goutaki M, Meier AB, Halbeisen FS, et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2016;48(4):1081-95.
  8. Kosaki K, Ikeda K, Miyakoshi K, et al. Absent inner dynein arms in a fetus with familial hydrocephalus-situs abnormality. Am J Med Genet A 2004;129A(3):308-11.
  9. Shapiro AJ, Josephson M, Rosenfeld M, et al. Accuracy of Nasal Nitric Oxide Measurement as a Diagnostic Test for Primary Ciliary Dyskinesia. A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Am Thorac Soc 2017;14(7):1184-96.
  10. Zariwala MA, Knowles MR, Leigh MW. Primary ciliary dyskinesia. Gene review 2020;1:1-21.
  11. Smit HJ, Schreurs AJ, Van den Bosch JM, Westermann CJ. Is resection of bronchiectasis beneficial in patients with primary ciliary dyskinesia? Chest 1996;109(6):1541-4.
  12. Kobbernagel HE, Buchvald FF, Haarman EG, et al. Study protocol, rationale and recruitment in a European multi-centre randomized controlled trial to determine the efficacy and safety of azithromycin maintenance therapy for 6 months in primary ciliary dyskinesia. BMC Pulm Med 2016;16(1):104.
  13. Sha YW, Ding L, Li P. Management of primary ciliary dyskinesia/Kartagener’s syndrome in infertile male patients and current progress in defining the underlying genetic mechanism. Asian J Androl 2014;16(1):101-6.
  14. Nijs M, Vanderzwalmen P, Vandamme B, et al. Fertilizing ability of immotile spermatozoa after intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1996;11(10):2180-5.
  15. McLachlan RI, Ishikawa T, Osianlis T, et al. Normal live birth after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection in variant primary ciliary dyskinesia with completely immotile sperm and structurally abnormal sperm tails. Fertil Steril 2012;97(2):313-8.
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