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Sindrome dell’X fragile e riproduzione

Parere degli esperti|timepubblicato il
Sindrome dell’X fragile e riproduzione

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome da X fragile (FXS) è la più comune malattia monogenica della specie umana responsabile di deficit intellettivo. Si stima che il 30% dei ritardi mentali nell'uomo siano collegati in qualche modo a questa situazione. Colpisce 1 maschio ogni 3600 individui e 1 femmina in omozigosi ogni 6000 e si verifica perché a livello del DNA del cromosoma X è presente una ripetizione continua della sequenza CGG (citosina/guanina/guanina) vicino a un gene fondamentale per lo sviluppo cerebrale (FMR1). Anche le femmine che presentano l'alterazione in eterozigosi (su uno solo dei 2 cromosomi X) presentano un deficit intellettivo ma di minor gravità. Nelle persone non affette questa ripetizione non eccede mai le 45 copie, nelle persone malate supera le 200. Questa estensione scatena una serie di eventi epigenetici che non permettono la completa espressione del gene e quindi una produzione sufficiente di una proteina indispensabile per l'organizzazione della corteccia cerebrale; da qui i disturbi cognitivi e quelli dello spettro autistico. Se invece la ripetizione è compresa fra le 55 e 200 copie si assiste al fenomeno inverso di trascrizione genica eccessiva e questa condizione si associa alla sindrome di tremore/atassia a inizio tardivo e alla insufficienza ovarica precoce. Questa condizione si chiama premutazione perché se trasmessa per via materna può poi estendersi nel nato a mutazione complessiva determinando i quadri più gravi. Questa premutazione è presente in un maschio ogni 300/800 (a seconda delle popolazioni) e in 1 femmina ogni 150/370 (molto più rara 1/800 nella popolazione cinese).

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Data la gravità delle condizioni descritte, l'identificazione precoce delle portatrici sarebbe pratica prudenziale prima di intraprendere i percorsi riproduttivi, soprattutto se medicalmente assistiti. Seguendo le linee guida internazionali però, nella maggior parte delle situazioni non viene effettuata una valutazione genetica preventiva dei portatori perché trattandosi di malattia rara a bassa incidenza i costi di uno screening estensivo risultano insostenibili. La situazione cambia se esistono casi precedenti nell'asse famigliare o se sono evidenziate situazioni suggerenti (come la menopausa precoce apparentemente sine causa o il tremore). Gli oppositori alla valutazione generalizzata sottolineano il fatto che comunque l'indagine sarebbe solo conoscitiva mancando un valido approccio terapeutico prenatale e che la presenza di una premutazione isolata per sé non sarebbe motivo sufficiente per richiedere né la sostituzione gametica né la diagnosi preimpianto (IVF-PGT-M ) e che quindi la diagnosi prenatale invasiva (villocentesi o amniocentesi) sarebbe la più efficace nell'identificazione dei soli casi realmente affetti. I sostenitori ritengono che una consapevolezza maggiore sui rischi riproduttivi (ed eventualmente la scelta di evitare la riproduzione) sia motivo sufficiente per suggerire il test e si fanno forza del fatto che i 2/3 dei portatori verificati provengono da nuclei familiari privi di fattori di rischio. In alcuni Paesi come Israele il test è offerto gratuitamente a tutta la popolazione richiedente così come è offerta senza costi aggiuntivi la diagnosi preimpianto a tutte le portatrici ad alto rischio di espansione (quelle con premutazione superiore almeno alle 70 copie). Quest'ultima metodica risulta spesso difficoltosa per la scarsa disponibilità ovocitaria data la ridotta riserva ovarica coesistente con lo stato di portatrice della premutazione. In questi casi è stata proposta come opzione terapeutica l'esecuzione di più cicli ripetuti di freeze all con esecuzione della PGT-M sull'intero pool post-scongelamento.

Recentemente è stato scoperto che l'espansione delle triplette che determina la malattia nella forma completa e grave è mediato da alcuni microRNA (piccole molecole formate da 18-27 nucleotidi capaci di potenziare o inibire l'espressione genica) già attivi a livello della blastocisti, quando si differenzia il foglietto ectodermico che genererà il sistema nervoso centrale. Sono quindi in corso terapie sperimentali che cercano di intervenire bloccando i processi di metilazione epigenetici che consentono l'estensione della premutazione nel neoconcepito.

Maurizio Bini - SSD Diagnosi e Terapia della Sterilità e Crioconservazione, ASST Grande Ospedale Metropolitano, Niguarda. Ca’ Granda, Milano

Bibliografia di riferimento

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  • Johansen Taber K, Lim-Harashima J, Naemi H, Goldberg J. Fragile X syndrome carrier screening accompanied by genetic consultation has clinical utility in populations beyond those recommended by guidelines. Mol Genet Genomic Med 2019 Dec;7(12):e1024.