Risposta della terapia con ormone della crescita nelle pazienti affette da sindrome di Turner

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Risposta della terapia con ormone della crescita nelle pazienti affette da sindrome di Turner

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La sindrome di Turner (ST) è una malattia congenita caratterizzata da un insieme di caratteristiche fisiche e disfunzioni di organo legate a un’alterazione cromosomica, con assenza totale o parziale del secondo cromosoma X o alterazioni strutturali dello stesso. Presenta un’incidenza di circa 1/1500-1/2500 nate vive, ma viene stimato che un numero molto elevato di feti affetti da alterazioni cromosomiche compatibili con la diagnosi non giunga a termine della gravidanza.

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La presenza di un solo cromosoma X o parte di esso provoca la degenerazione dei follicoli ovarici fin dalla vita fetale con una atresia precoce; nella maggior parte dei casi non esiste patrimonio follicolare, l’estrogenizzazione è assente e i valori di FSH e LH risultano elevati. La conseguenza è una forma di ipogonadismo ipergonadotropo con mancata maturazione sessuale dovuta all’incapacità funzionale ovarica. Le ovaie sono dimostrabili ecograficamente in molte pazienti, oppure visibili come formazioni nastriformi e di minime dimensioni; nel 10-20% delle pazienti si ha sviluppo mammario spontaneo, una piccola percentuale può avere qualche mestruazione.

In realtà l’assenza totale o parziale di uno dei cromosomi X è responsabile di un corredo sintomatologico che caratterizza la sindrome, che va dal deficit di crescita staturale, con bassa statura definitiva (in media 145-150 cm) e amenorrea e sterilità come conseguenza dell’involuzione delle ovaie (disgenesia gonadica), a caratteristiche dismorfiche, come collo palmato, attaccatura bassa dei capelli, petto ampio, capezzoli ampiamente distanziati, anomalie scheletriche quali IV metacarpo accorciato, fino a difetti congeniti d’organo quali anomalie renali (ad es., rene a ferro di cavallo, duplicazione totale o parziale del sistema collettore) e anomalie cardiache nel 15-50% dei casi (nella maggior parte si tratta di valvola aortica bicuspide, coartazione dell’aorta, stenosi della valvola aortica e prolasso della valvola mitrale, dissezione aortica). Tuttavia, le manifestazioni osservate di ST possono variare a seconda della gamma di aberrazione cromosomica.

Esiste una varietà di genotipi dimostrabili: circa la metà delle pazienti presenta la monosomia X con assetto cromosomico 45,X, il 15% mosaicismo (45,X/46,XX). Sono rilevati mosaicismi con isocromosomi: 45,X/46,X,i(Xq), con anelli: 45,X/46,x,r(X) con frammenti: 45,X/46,Xfra(x) 45,X/46,Xfra(Y) (CrY abnorme).

Trattamento

Alla luce della complessità del quadro clinico e della natura multisistemica della ST, il trattamento non può essere che multidisciplinare con correzione delle eventuali cardiopatie e altre patologie d’organo e relativo follow-up, periodiche valutazioni cardiovascolari, audiometriche, oculistiche, nefrourologiche, gastroenterologiche, neuropsichiatriche ed endocrinologiche.

La figura dell’endocrinologo è centrale e di fondamentale importanza nella gestione della ST fin dai primi anni di vita, sia per il trattamento della bassa statura con ormone della crescita ricombinante umano (rhGH), che va instaurato precocemente, sia per l’induzione della pubertà, che va personalizzata. L’introduzione degli estrogeni viene considerata a un’età fisiologica per inizio pubertà, con progressione del dosaggio, e introduzione del progestinico dopo 2 anni dall’inizio della terapia o al raggiungimento del IV stadio puberale, per assicurare cicli mestruali regolari e impedire l’iperplasia endometriale. Altrettanto importante è il monitoraggio tiroideo per l’alta frequenza di tiroiditi autoimmuni cui vanno incontro le pazienti.

Bassa statura e terapia con GH

La bassa statura è una delle manifestazioni più caratteristiche della ST: l’altezza media finale delle pazienti che non si sottopongono ad alcuna terapia è di circa 140-145 cm, ovvero più di 2,0 DS inferiore all’altezza finale della popolazione di donne sane e, comunque, l’altezza finale spontanea ottenuta differisce a seconda della tipologia di aberrazione specifica. Il trattamento indicato è quello con l’ormone della crescita umano ricombinante (rhGH), lo scopo di questa terapia è la promozione della crescita staturale con raggiungimento di una maggiore statura finale che si traduce anche in un miglioramento complessivo della qualità della vita e dello stato sociale per aumento dell’autostima e minore isolamento psicosociale.

Il trattamento viene effettuato con dosi empiriche e fisse di rhGH, adeguate al peso corporeo, determinando una risposta di crescita variabile. Tale trattamento ha dimostrato risultati vari, a seconda della dose utilizzata e dell’età dell’induzione della pubertà. La migliore altezza finale e il raggiungimento del miglior picco di massa ossea sembrano esserci quando la terapia con rhGH è iniziata presto e la pubertà è indotta rispettando i tempi fisiologici.

Esistono numerosi studi a tal riguardo, i risultati sono vari, ma la maggior parte di essi evidenzia aumenti significativi di 5 cm o più rispetto all’altezza prevista e comunque una risposta terapeutica ottimale quando si utilizzano alte dosi di rhGH, suggerendo alla base una certa resistenza dell’osso al GH. La terapia è di solito iniziata alla dose raccomandata di 0,375 mg/kg/settimana divisa in iniezioni quotidiane, dose approvata dalla Food and Drug Administration.

L’età ottimale di inizio della terapia con rhGH non è ancora ben consolidata. In passato si tendeva a iniziare quando l’altezza era al di sotto del 5° percentile, in media intorno all’età di 9 anni; oggi si raccomanda la terapia in età precoce senza aspettare il rallentamento della crescita.

Fattori che sembrano essere predittivi di miglior prognosi staturale sono l’altezza media dei genitori, il minore deficit staturale all’inizio della terapia e l’altezza all’inizio della pubertà, la risposta terapeutica durante il primo anno di trattamento, le dosi utilizzate e l’età di induzione della pubertà.

La bassa statura nelle ragazze con ST è in parte spiegata dall’aploinsufficienza della regione contenente homeobox gene (SHOX), che è fondamentale per la promozione della crescita lineare. Il gene SHOX si trova sul braccio corto del cromosoma X ed è risparmiato dall’inattivazione dell’X nell’embrione femminile normale. SHOX è altamente espresso in più tessuti, in particolare a livello delle piastre di accrescimento delle estremità distali di omero, radio e ulna e delle ossa dell’arto inferiore, così come nella mascella e nella mandibola; è quindi logico che l’insufficienza SHOX abbia un impatto maggiore sulla crescita degli arti piuttosto che sullo scheletro assiale, ciò porta a una sproporzione scheletrica degli arti che risultano più corti e un’alterazione del rapporto segmento superiore/segmento inferiore. Sono state studiate coorti di bambini con delezioni SHOX e le somiglianze fenotipiche con la ST sono state identificate.

Benché ancora non sia completamente chiaro l’effetto del rhGH e l’effetto combinato con la terapia estrogenica sulla sproporzione corporea, un recentissimo lavoro di McVey et al. si è posto lo scopo di valutare la variazione delle proporzioni nel tempo, in relazione alla crescita, alla terapia con rhGH e all’induzione puberale con estrogeni. Separando in maniera netta le fasi di crescita, utilizzando dati longitudinali, si è dimostrato che il grado di sproporzione scheletrica migliora e risulta meno marcato alla fine della crescita dell’infanzia, dopo trattamento con rhGH, e in gran parte si risolve in età adulta, dopo l’introduzione degli estrogeni per l’induzione della pubertà. Tali risultati supportano i dati già pubblicati sulla sproporzione corporea meno marcata in età adulta, ma forniscono anche maggiori dettagli sui cambiamenti longitudinali durante le varie fasi di crescita. Mentre il miglioramento del centile della statura durante i primi 2 anni di terapia con rhGH non predice il grado di sproporzione adulta nel singolo paziente, il miglioramento dell’alterazione del rapporto del segmento superiore rispetto al segmento inferiore nello stesso periodo predice il cambiamento complessivo nella sproporzione. Inoltre, è stato dimostrato per la prima volta che i miglioramenti oltre i primi 2 anni di somministrazione di rhGH sono predittivi del risultato finale complessivo in termini di proporzioni corporee.

Bibliografia di riferimento

  • Bannink EM, van Doorn J, Stijnen T, et al. Free dissociable insulinlike growth factor I (IGF-I), total IGF-I and their binding proteins in girls with Turner syndrome during long-term growth hormone treatment. Clin Endocrinol 2006;65:310-9.
  • Kasprzyk J, Włodarczyk M, Sobolewska-Włodarczyk A, et al. Karyotype abnormalities in the X chromosome predict response to the growth hormone therapy in Turner syndrome. J Clin Med 2021;10:5076.
  • Li P, Cheng F, Xiu L. Height outcome of the recombinant human growth hormone treatment in Turner syndrome: a meta-analysis. Endocr Connect 2018;7:573-83.
  • McVey LC, Fletcher A, Murtaza M, et al. Skeletal disproportion in girls with Turner syndrome and longitudinal change with growth-promoting therapy. Clin Endocrinol 2021;94:797-803.
  • Morgan T. Turner syndrome: diagnosis and management. Am Acad Family Physicians 2007;76(3).
  • Spiliotis BE. Recombinant human growth hormone in the treatment of Turner syndrome. Ther Clin Risk Manag 2008;4(6):1177-83.
  • Van Pareren YK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, et al. Final height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment in three dosages and low dose estrogens. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1119-25.

 

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