Quadro clinico ed evoluzione della sindrome di Prader-Willi

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Quadro clinico ed evoluzione della sindrome di Prader-Willi

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Prader-Willi, descritta per la prima volta nel 1956 dal pediatra Andrea Prader, l’internista Alexis Labhart e il neonatologo Heinrich Willi, è una patologia rara congenita che colpisce indistintamente i due sessi e la cui prevalenza, maggiore nella popolazione caucasica, si aggira tra 1:15000 e 1:25000 nati vivi. Presenta una notevole complessità clinica e rappresenta la causa più comune di obesità sindromica su base genetica. La maggioranza dei casi è sporadica e i casi familiari sono molto rari. La sindrome di Prader-Willi è causata da meccanismi genetici ed epigenetici che sono responsabili della mancata espressione dei geni paterni, normalmente attivi, presenti nella regione critica 11-13 del braccio lungo del cromosoma 15 (15q11.2-q13). Essa è pertanto causata da un difetto dell’imprinting, intendendo con questo termine quel fenomeno di espressione differenziale dei geni a seconda della loro origine parentale, per il quale il gene viene espresso solo se localizzato sul cromosoma paterno oppure su quello materno. Poiché in questo caso i geni materni sono inattivi, i difetti dei geni localizzati in questa particolare regione del cromosoma paterno 15 sono responsabili della comparsa della malattia. Differenti sono i difetti di base che portano all’alterazione di questa regione: delezione/microdelezione della regione 15q11-q13 sul cromosoma di origine paterna (65-70% dei casi), disomia uniparentale materna (circa 25-30% dei casi), mutazioni del centro di imprinting e altre forme più rare (2-5%).

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La fisiopatologia della sindrome di Prader-Willi non è stata ancora chiarita in maniera esaustiva anche se la maggior parte degli studiosi ipotizza che alla base del quadro clinico potrebbe esserci un’alterazione primitiva ipotalamica a sua volta responsabile dei deficit ormonali ipofisari, dell’alterazione del senso di sazietà, dei disturbi della termoregolazione, della ridotta sensibilità al dolore e delle apnee centrali. La sindrome di Prader-Willi coinvolge molteplici organi e apparati, con espressione clinica estremamente complessa e variabile nei diversi pazienti e anche nel corso della vita stessa del paziente. Infatti i segni e i sintomi che caratterizzano il quadro clinico presentano una particolare cronologia nell’epoca di comparsa e una diversa evoluzione nel tempo. Il loro andamento è tipicamente bifasico. Il periodo neonatale e la prima infanzia sono caratterizzati da una marcata riduzione del tono muscolare (ipotonia), che causa una difficoltà di suzione con conseguente scarso accrescimento ponderale, nonché da un ritardo dell’acquisizione delle principali tappe dello sviluppo neuromotorio.

Nei primi mesi di vita possono poi comparire apnee ostruttive (OSAS, Obstructive Sleep Apnea Syndrome) o centrali (CSA). Le prime sono legate all’ipotonia e alla debolezza dei muscoli respiratori e sono successivamente accentuate dall’obesità. Le seconde sembrano invece essere conseguenza di un disturbo ipotalamico. Nella fase successiva, tra il secondo e il quarto anno di vita, si assiste a un progressivo miglioramento dell’ipotonia, soprattutto se viene intrapreso un trattamento fisioterapico precoce, e a un aumento patologico dell’appetito (iperfagia), conseguenza di un mancato senso di sazietà di origine ipotalamica. A seguire, in assenza di un adeguato trattamento, si assiste rapidamente allo sviluppo di un quadro ingravescente di obesità grave, con aumento dell’adipe soprattutto al tronco e alla porzione prossimale degli altri e resistenza al trattamento dietetico e farmacologico, a cui fanno seguito, nelle età successive, complicanze cardiorespiratorie quali la sindrome delle apnee notturne, l’insufficienza respiratoria e l’ipertensione arteriosa, complicanze metaboliche quali il diabete mellito e la dislipidemia e complicanze osteoarticolari quali cifosi, scoliosi, ginocchio valgo e piede piatto. Fanno parte del quadro clinico le disfunzioni endocrine (criptorchidismo e ipogonadismo, ipotiroidismo centrale, deficit dell’ormone della crescita (Growth Hormone, GH), iposurrenalismo centrale, osteoporosi e osteopenia, le patologie oculistiche quali strabismo e miopia, la disabilità intellettiva e i disturbi comportamentali e psichiatrici (tra cui scatti d’ira, comportamento sociale inappropriato, testardaggine, autolesionismo cutaneo, labilità dell’umore, impulsività, depressione, ansia e, in alcuni casi, veri e propri disturbi psicotici). Spesso si evidenziano nei primi giorni di vita ma, più di frequente, nei mesi successivi, dismorfismi come fronte stretta, occhi a mandorla, labbro superiore sottile e bocca rivolta verso il basso, mani e piedi piccoli. Può comparire anche una ridotta sensibilità al dolore con autolesionismo. Le più frequenti anomalie endocrine associate alla sindrome di Prader-Willi si traducono in un quadro clinico caratterizzato da bassa statura, sviluppo puberale incompleto, ipotiroidismo e iposurrenalismo. La bassa statura è presente in oltre il 90% dei soggetti e la secrezione di GH è risultata ridotta nel 60-100% dei soggetti in età pediatrica. La statura definitiva della sindrome di Prader-Willi adulto è quasi sempre inferiore alle –2 DS, e comunque al di sotto del target genetico. Lo sviluppo sessuale in questi soggetti è tipicamente assente o ritardato per ridotta secrezione delle gonadotropine (ipogonadismo ipogonadotropo) e/o per un deficit periferico (ipogonadismo ipergonadotropo).

La diagnosi della sindrome di Prader-Willi è sospettata innanzitutto sulla base del quadro clinico e confermata poi dalle indagini genetiche specifiche. Tra queste Il test di metilazione (MS-MLPA) rappresenta il “gold standard” per la conferma della diagnosi nel 99% dei casi. La sua negatività tuttavia non permette di escludere la diagnosi. Per identificare i bambini con probabile sindrome di Prader-Willi da sottoporre ai test genetici, si può fare ricorso ad una serie di criteri clinici proposti da Holmes e Cassidy nel 1993 e poi modificati nel 2001 da Gunay-Aygun, valutati in funzione dell’età del bambino. Si distinguono criteri maggiori e criteri minori. Rientrano nei primi l’ipotonia centrale neonatale e infantile che migliora con l’età; la difficolta di alimentazione e/o lo scarso accrescimento ponderale nell’infanzia; il rapido aumento di peso tra 1 e 6 anni causato da obesità centrale con iperfagia; la facies tipica con fessure palpebrali a mandorla, commessure labiali rivolte verso il basso, labbra superiori sottili; l’ipogonadismo, con pubertà ritardata o assente e/o infertilità; il ritardo motorio; il ritardo mentale da lieve a moderato e/o le difficoltà di apprendimento. Criteri minori sono i movimenti fetali ridotti e la letargia infantile con caratteristico miglioramento con l’età; i problemi comportamentali; i disturbi del sonno e le apnee notturne; la bassa statura rispetto al target familiare, valutata a 15 anni di età; l’ipopigmentazione; mani e piedi piccoli, mani strette con margine ulnare rettilineo; lo strabismo e la miopia; la saliva densa e vischiosa; i difetti di articolazione del linguaggio; le escoriazioni cutanee e autoprovocate (skin picking). Ad ogni criterio maggiore viene assegnato un punto, a ciascuno di quelli minori mezzo punto. Nei bambini di età inferiore ai 3 anni è necessario un punteggio di 5 punti di cui quattro devono provenire dai criteri maggiori. Nei bambini di età superiore ai 3 anni sono necessari 8 punti di cui 5 dai criteri maggiori. Durante la gravidanza segni utili a orientare lo studio genetico sono scarsi. Ne deriva che la diagnosi di sindrome di Prader-Willi viene raramente formulata prima della nascita. Il sospetto potrebbe derivare da scarsi movimenti fetali e dall’esistenza di un polidrammnios. La consulenza genetica è invece opportuna, per valutare il rischio di ricorrenza della malattia nella famiglia.

La complessità del quadro clinico dei pazienti con sindrome di Prader-Willi obbliga a una presa in carico globale, multidisciplinare e differenziata per età che coinvolge numerose figure professionali quali il pediatra, l’endocrinologo,il diabetologo, il dietologo, il fisiatra, il neuropsichiatra, lo pneumologo, il fisioterapista, l’oculista, il cardiologo. Una diagnosi precoce permette una rapida presa in carico dei pazienti e può migliorare il decorso della malattia e ridurne le complicanze. Permette inoltre di fornire ai genitori informazioni sulla prognosi e sul rischio di ricorrenza e la possibilità di diagnosi prenatale. Nei primi 3 anni di vita si rendono necessarie la valutazione auxologica con lo studio della funzionalità della ghiandola ipofisaria, in particolare della secrezione GH e l’eventuale inizio della terapia con GH, nonché la valutazione fisiatrico-neuroriabilitativa e quella neurospichiatrica. Dai 3 ai 10 anni di vita, in relazione alla comparsa dell’iperfagia e della conseguente obesità, oltre a un’attenta valutazione della crescita, è necessario lo studio del metabolismo glicemico per la diagnosi di iperglicemia o di diabete, l’esecuzione di una polisonnografia per la diagnosi delle apnee notturne nonché lo screening di eventuali complicanze ortopediche, odontoiatriche e delle problematiche neuroriabilitative e neuropsichiatriche. Nel periodo che va dai 10 ai 18 anni va poi valutata la presenza di ritardo puberale e/o l’eventuale assenza dei caratteri sessuali secondari per decidere l’eventuale inizio di terapia sostitutiva con estro-progestinici nelle femmine e di testosterone nei maschi.

Non esiste una cura unica e risolutiva della sindrome di Prader-Willi, pertanto, in considerazione della variabilità del quadro clinico, è necessario il più precocemente possibile procedere con un approccio terapeutico multiorgano e multisistemico. Tra le terapie messe in atto negli ultimi anni la terapia con GH ha migliorato notevolmente l’evoluzione del quadro clinico pazienti affetti da sindrome di Prader-Willi, soprattutto se iniziata precocemente. Diversi studi hanno riportato un miglioramento della velocità di crescita, della composizione corporea (con aumento della massa magra e riduzione della massa grassa), della mineralizzazione dello scheletro, della funzione muscolare e un’azione positiva sugli aspetti cognitivi. Allo stato attuale la terapia con GH nei pazienti con sindrome di Prader-Willi è prevista dalla nota AIFA 39 indipendentemente dalla dimostrazione di un deficit di ormone della crescita. L’inizio del trattamento è indicato anche prima del compimento del 12° mese di vita, previa valutazione polisonnografica e otorinolaringoiatrica che escluda la presenza di apnee ostruttive e/o ipertrofia adenotonsillare. È stato inoltre dimostrato che la sospensione della terapia al raggiungimento della statura definitiva ha determinato una riduzione della forza muscolare e della mineralizzazione dello scheletro, un aumento della massa grassa a scapito di quella magra nonché effetti negativi sullo stato dell’umore e sulla qualità della vita in generale. Sulla base di queste osservazioni vi è oggi l’indicazione a rivalutare la secrezione dell’ormone della crescita nel paziente con sindrome di Prader-Willi anche dopo l’età dell’accrescimento, secondo quanto previsto dalla nota AIFA 39 recentemente aggiornata.

Dal momento che la morbilità e la mortalità nella sindrome di Prader-Willi sono legate essenzialmente alle conseguenze della grave obesità è necessario mettere in atto il più precocemente possibile le strategie terapeutiche inerenti al trattamento e/o la prevenzione dell’obesità fino all’eventuale chirurgia bariatrica nei casi con grave obesità. È stato inoltre segnalato in pazienti con sindrome di Prader-Willi ipotiroidismo di origine sia centrale sia periferica che può essere presente già alla nascita o esordire successivamente e che quindi va trattato con ormone tiroideo. Sono state descritte inoltre crisi di iposurrenalismo in condizioni di stress (malattia acuta in atto/intervento chirurgico) da trattare con idrocortisone. Dobbiamo poi ricordare che i pazienti con sindrome di Prader-Willi spesso presentano reazioni esagerate ai farmaci con la conseguente necessita del loro utilizzo a dosaggi più bassi. Il deficit cognitivo e le problematiche comportamentali e psichiatriche condizionano negativamente le relazioni sociali e la possibilità di condurre una vita indipendente ma con un adeguato contesto familiare e di supporto sociale è possibile per, alcuni di questi pazienti, un inserimento nel mondo della scuola e del lavoro. Allo stato attuale non esiste ancora una terapia genica, sebbene stiano emergendo i primi dati nel modello animale.

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