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Quadro clinico ed evoluzione della sindrome di Prader Willi

Parere degli esperti

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Quadro clinico ed evoluzione della sindrome di Prader Willi
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

La sindrome di Prader Willi è una malattia genetica rara determinata da anomalie della regione critica del braccio lungo del cromosoma 15 (15q11q13) con perdita di funzione dei geni di origine paterna; l’incidenza è di 1/15.000-1/25.000 nati. Si manifesta per lo più in maniera sporadica e i casi familiari sono molto rari. Colpisce indistintamente i due sessi e non sembra associata a particolari etnie. La malattia è caratterizzata da anomalie della regione ipotalamo-ipofisaria (strutture che svolgono un importante ruolo nella produzione di ormoni).

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Il quadro clinico di questi pazienti presenta una notevole complessità e variabilità e si manifesta con sintomi e segni che possono variare a seconda delle fasce d’età. La clinica della s. di Prader Willi è molto suggestiva, ma va sempre confermata con la diagnosi genetica. È importante effettuare una diagnosi differenziale tra tutte le forme di ipotonia (riduzione del tono muscolare) neonatale, tra le quali la s. di Bardet Bield o l’osteodistrofia di Albright, che si caratterizzano oltre che per ipotonia anche per un ritardo psicomotorio di variabile gravità. Durante la gravidanza i movimenti fetali sono assenti e al parto la presentazione è podalica con necessità di taglio cesareo. Alla nascita questi bambini presentano un peso inferiore alla norma. Nel periodo neonatale il bimbo affetto da s. Prader Willi presenta un’importante ipotonia che non coinvolge soltanto la muscolatura scheletrica (con grandi difficoltà alla deambulazione nei primi anni di vita), ma comporta gravi problemi alla deglutizione e all’allattamento e un importante ritardo dello sviluppo psicomotorio che si attenua dopo i primi due anni di età. Successivamente tra i 2 e i 4 anni l’ipotonia migliora ma si manifesta una progressiva e ingravescente iperfagia (eccessivo incremento dell’introito di cibo): i piccoli pazienti presentano un interesse compulsivo per il cibo. Studi effettuati sui centri di regolazione dell’assunzione del cibo attribuiscono questo sintomo a un’alterazione del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo che produce l’ossitocina, importante ormone implicato nel meccanismo di sazietà. Se questo disturbo non viene curato tempestivamente, può determinare l’insorgenza di un’importante obesità (morbigena), aggravata anche dal ridotto tono muscolare, che comporta un deficit del dispendio energetico. L’obesità ingravescente può peggiorare rapidamente il quadro clinico, rappresentando la più importante causa di morbilità e mortalità, anche per le patologie correlate (diabete, insufficienza respiratoria e malattie cardiovascolari).

Nella valutazione clinica di questi pazienti sono state descritte inoltre anomalie facciali peculiari (fronte stretta, occhi a mandorla, labbro superiore sottile, bocca rivolta verso il basso) e mani e piedi molto piccoli. Durante il processo evolutivo inoltre possono manifestarsi diverse anomalie endocrine: bassa statura da deficit di GH, che comporta il raggiungimento di una statura inferiore alla norma (circa 155 cm per i maschi e 145 cm per le femmine) e ipogonadismo (deficit di sviluppo e funzione delle gonadi), che riconosce anch’esso un deficit della secrezione di ormoni ipotalamici, responsabile del normale funzionamento delle gonadi (testicoli e ovaie). La produzione di LHRH ipotalamico è deficitaria, con conseguente riduzione dell’FSH e LH ipofisari e riduzione di testosterone nell’uomo ed estrogeni nella donna. Nel maschio queste alterazioni ormonali si manifestano con criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli nello scroto), riduzione (ipotrofia) delle masse muscolari e mancato cambio del tono della voce. Durante la vita adulta è presente infertilità. Durante l’accrescimento i pazienti possono presentare inoltre difficoltà all’apprendimento, disturbi del comportamento e gravi problemi psichiatrici. Tendono a essere aggressivi e possessivi, ad appropriarsi di nascosto del cibo e presentano vari gradi di deficit del quoziente intellettivo: la maggior parte ha un quoziente intellettivo pari a 60-70, mentre il 20% presenta un lieve deficit. Il 20% dei pazienti con s. di Prader Willy durante l’accrescimento sviluppa diabete mellito di tipo 2: in una prima fase, correlata all’obesità, compare insulino-resistenza e successivamente deficit della produzione insulinica e conseguente iperglicemia. I pazienti rispondono molto bene al trattamento dietetico e alla terapia con ipoglicemizzanti orali.

La presa in carico di questi pazienti deve essere globale e multidisciplinare e comprendere diverse figure: il medico di medicina generale, il pediatra, l’endocrinologo, lo psichiatra. La causa più importante di morbilità e mortalità è rappresentata dai disturbi respiratori: ipoventilazione e insufficienza respiratoria. La diagnosi precoce e la terapia (che comprende anche il trattamento con l’ormone della crescita, secondo le modifiche della nota AIFA 39) ha migliorato molto la qualità della vita di questi soggetti, migliorando i tassi di incidenza di bassa statura, obesità grave e ipotonia muscolare. Non vi sono ancora risultati a lungo termine sulla terapia con GH in pazienti adulti, per i quali i disturbi più importanti sono rappresentati dalle alterazioni comportamentali e dal ridotto grado di gestione della propria autonomia.

Marianna Bono, U.O.C. Endocrinologia, Ospedali Riuniti “Villa Sofia-V. Cervello”, Palermo

Letture consigliate

  • Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, et al. Prader Willi Syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993;91:398-402.
  • Höybye C, Hilding A, Jacobsson H, et al. Metabolic profile and body composition in adults with P.W syndrome and severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3590-7.
  • Nota AIFA 39 G.U. n°270 del 18-11-2010.

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