Il percorso diagnostico della sindrome di Turner

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Il percorso diagnostico della sindrome di Turner

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Turner è un’affezione che colpisce le femmine con una frequenza compresa tra 25 e 50 casi ogni 100.000. È causata da una delezione completa o parziale di un cromosoma X e si accompagna a diverse manifestazioni cliniche. Un tempo la diagnosi era relativamente più rara in quanto era riconosciuta solamente la forma clinica più eclatante, con le tipiche alterazioni del volto, pterigio del collo e linfedema visibile particolarmente alla nascita [1,2]. Con il tempo l’osservazione clinica e l’utilizzo di raffinate tecniche strumentali hanno permesso di approfondire e ampliare la nostra conoscenza sulle possibili affezioni in queste bambine [3-5]. Ciò ha permesso una diagnosi più precoce e quindi l’implementazione di terapie che hanno portato a un miglioramento della loro qualità di vita.

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Anche se una diagnosi prenatale non mirata è possibile, di solito è il fenotipo osservato alla nascita o nel periodo seguente che porta al sospetto diagnostico e quindi all’esecuzione della mappa cromosomica. A parte il linfedema neonatale, che permette una diagnosi precocissima, queste bimbe vengono alla nostra osservazione solitamente per la bassa statura. La prima cosa da fare, quindi, è verificare se la bassa statura è reale, confrontando le misure della paziente con le curve di crescita. Il confronto può essere fatto con le curve per la sindrome di Turner, ma dal punto di vista pratico possono essere utilizzate anche le curve di crescita della popolazione normale italiana [6]. Se si dispone di diverse misure nel corso degli anni, si può disegnare una curva di crescita, la quale risulta molto utile perché mostra che, tipicamente, nei primi due anni la velocità di crescita non è drammatica, ma dopo questo periodo si assiste a una brusca riduzione, per cui l’altezza si situa sotto il 3° centile delle curve normali e tale si mantiene fino all’inizio della pubertà. A questo punto, se non avviene la pubertà spontanea o se questa non viene indotta artificialmente, si assiste a un ulteriore calo relativo dell’altezza rispetto alle coetanee.

Una volta che la bassa statura sia stata confermata, è necessario esaminare con attenzione il fenotipo e ricercare i tipici segni della sindrome, quali le alterazioni oculari, l’epicanto, la ptosi, le deformazioni delle orecchie (impianto basso e retro-ruotate), micrognazia, palato ogivale, collo corto, pterigio, torace allargato, nevi multipli, cubito valgo, quinto metacarpo corto e infine la deformità di Madelung.

Se il sospetto è avvalorato, si dovrà procedere all’analisi cromosomica. Il risultato dell’analisi genetica mostrerà una monosomia, mosaicismi di diversi tipi, cromosoma X ad anello, isocromosoma e anche delezioni [7-10]. È estremamente importante conoscere l’esatto fenotipo in quanto vi è una stretta correlazione tra fenotipo e genotipo e quindi utile per la prognosi futura.

Confermata la diagnosi, bisogna escludere tutte le possibili patologie coesistenti, in particolare quelle cardiache che sono presenti nel 25-30% delle pazienti rispetto al 2% della popolazione generale. Le cardiopatie congenite interessano prevalentemente il cono di efflusso del cuore sinistro (valvola aortica bicuspide, coartazione aortica, valvulopatia aortica), ma anche il cuore destro (ritorno venoso anomalo parziale delle vene polmonari). Il rischio di morbilità cardiovascolare nella sindrome di Turner è aumentato per l’alta incidenza di aorta bicuspide, coartazione dell’aorta e una aortopatia che può portare alla dissecazione o alla rottura dell’aorta toracica [11-15]. Recenti studi hanno evidenziato che il rischio di dissezione aortica non è limitato alle pazienti con patologia valvolare aortica e coartazione, ma si presenta anche nelle pazienti senza difetti cardiovascolari identificabili. Fattori di rischio noti per la dissezione aortica sono: gravidanza, ipertensione arteriosa, valvola aortica bicuspide, coartazione aortica, dilatazione aortica ed età (rischio aumentato tra 20 e 40 anni). La gravidanza (sia spontanea sia da ovodonazione) aumenta il rischio di dissezione aortica da cui la raccomandazione di un adeguato follow-up cardiologico prima, durante e dopo la gravidanza [16-19]. La presenza di dilatazione aortica rappresenta una controindicazione assoluta alla gravidanza sia spontanea che da ovodonazione. La diagnosi è possibile sia grazie all’ecocardiogramma sia all’angio-RMN che permette la diagnosi di anomalie cardiovascolari non rilevate con l’indagine ecografica. Bisogna eseguire un’ecografia renale per escludere il rene a forma di cavallo o l’ipoplasia renale.

a misurazione della pressione va eseguita regolarmente poiché un’ipertensione è frequentemente presente. Questa può essere secondaria alla alterazione renale, ma può essere pure idiopatica. In ogni caso va precocemente trattata per evitare ripercussioni, in particolare sul sistema cardiovascolare.

Siccome queste pazienti soffrono frequentemente di otiti medie che a lungo andare possono portare a riduzione dell’udito [20-21], è necessaria la visita otorino completata dall’audiogramma. Di solito la causa dell’ipoacusia è secondaria alle infezioni ripetute, ma è stato pure descritto un danno neuronale [22]. È fondamentale sapere se vi è ipoacusia, in quanto la mancata assistenza a questi pazienti porta a una compromissione dello sviluppo cognitivo.

Anche una visita oculistica è necessaria a causa delle frequenti alterazioni della rifrazione. Pure una valutazione ortodontica è molto importante a cause delle frequenti alterazioni presenti. Va inoltre controllato accuratamente che non sia presente una scoliosi. Spesso sono riportati elevazione degli enzimi epatici e alterazioni della coagulazione, per cui anch’essi devono essere indagati.

Una volta che le alterazioni strutturali sono state riconosciute o escluse, bisogna verificare le disfunzioni endocrine. La tiroide è un organo frequentemente affetto nella sindrome. Si tratta di solito di forme autoimmuni, quali la tiroidite di Hashimoto [23]. Si dovranno quindi valutare la funzione tiroidea mediante la valutazione di fT4 e TSH, la presenza di autoimmunità, verificando la presenza di anticorpi anti-TPO e anti-TG e infine verificare la infiltrazione linfocitaria della tiroide mediante ecografia. Si raccomanda di dosare sempre fT4 e TSH e di non utilizzare il TSH reflex, poiché esistono molte forme eutiroidee con TSH normale, le quali non verrebbero riconosciute con questa tecnica, ma che si potrebbero scompensare nel tempo. Anche l’ecografia è fondamentale, perché fino al 15% delle tiroiditi è senza anticorpi circolanti ma con chiaro quadro ecografico tiroideo di tiroidite.

Frequentemente si associa la malattia celiaca [24] e quindi, anche in assenza dei segni e sintomi classici, si dovranno dosare gli anticorpi anti-transglutaminasi (IgA), ed eventualmente gli anticorpi anti-gliadina deamidata nei primi anni di vita.

La valutazione gonadica va valutata mediante determinazione di LH, FSH e 17beta-estradiolo. Tale funzione è sempre fortemente compromessa nelle forme con monosomia (45X0), mentre una funzione parzialmente conservata si può vedere nei mosaicismi. Non è necessario valutare l’assetto ormonale prima dei 10 anni. Dopo questa età, è importante verificare se sussiste un ipogonadismo per decidere quando e se una terapia sostitutiva vada iniziata. La bambina va inoltre sempre inviata a un/a collega ginecologo/a esperto/a nella materia, non tanto per la terapia, ma per una consulenza sulla fertilità futura. I genitori devono sapere che le forme monosomiche non potranno essere fertili, mentre i mosaicismi lo potranno essere, ma per poco tempo dopo la maturazione sessuale completa [25,26]. Devono essere quindi informati delle diverse possibilità della fertilizzazione assistita con ovuli propri criopreservati [27-29] o con ovulo di donatore, ma devono anche essere informati sui non pochi rischi che questa gravidanza comporta, in particolare dal punto di vista cardiaco.

Ricordiamo che la gonadectomia è imperativa quando nel genotipo sia presente una Y, per il rischio di insorgenza di un gonadoblastoma.

La tolleranza glucidica è spesso ridotta e vi è una maggiore frequenza di diabete tipo 1 e 2 rispetto a una popolazione normale. Ciò ha creato una certa preoccupazione, poiché notoriamente queste pazienti vengono trattate con dosi elevate di ormone della crescita, il quale può peggiorare la tolleranza glucidica. Recentemente, in un nostro lavoro in cui abbiamo seguito 104 ragazze con sindrome di Turner trattate con ormone della crescita per un periodo medio di 7,2 anni (intervallo da 2,04 a 14,3 anni), non abbiamo osservato alcun deterioramento dell’omeostasi glucidica durante il follow-up, e in particolare nessun nuovo caso di diabete [30]. Comunque una buona prassi contempla l’esecuzione di una HbA1c annualmente.

Nella paziente in epoca puberale è utile eseguire anche una valutazione della mineralizzazione ossea mediante DEXA ed eventualmente somministrare in maniera preventiva o terapeutica la vitamina D.

Infine, dobbiamo sempre ricordarci dell’aspetto cognitivo e psicologico di queste pazienti, in quanto la malattia e tutto quello che ne comporta può non essere facile da sopportare e quindi è possibile che ci sia la necessità di un supporto adeguato.

Bibliografia

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