Fondazione Cesare Serono
FONDAZIONE CESARE SERONO

L'informazione è salute

Percorso diagnostico della Sindrome di Prader-Willi

Parere degli esperti |time pubblicato il
Percorso diagnostico della Sindrome di Prader-Willi

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una rara malattia genetica che colpisce in eguale misura entrambi i sessi e che deriva dalla perdita dell’espressione genica, normalmente attiva, all’interno del cromosoma paterno 15(q11-q13) [1].

Potrebbe interessarti anche…

Ci sono tre principali sottotipi genetici nella PWS: delezione paterna 15q11-q13 (65-70% dei casi), disomia uniparentale materna (UDP) del cromosoma 15 (20-30% dei casi) e difetto dell’imprinting (1-3% dei casi). L’analisi della metilazione del DNA è l’unica tecnica che diagnostica la PWS in tutte e tre le classi genetiche molecolari e differenzia la PWS dalla sindrome di Angelman.

La PWS è caratterizzata da anomalie endocrine dovute all’insufficienza ipotalamo-ipofisaria e difficoltà fisiche, comportamentali e intellettuali complesse.

Le manifestazioni cliniche variano con l’età. La diagnosi varia dalle 8,6 settimane ai 3,9 anni di vita.

Lo scopo dei criteri clinici diagnostici è cambiato negli ultimi decenni. Nel 1993, quando i test genetici erano ancora molto limitati, fu stabilito un consenso che servì come linee guida per la diagnosi ed era noto come i criteri di HOLM [2].

Gunay‑Aaygun et al. nel 2001 hanno proposto per la diagnosi precoce caratteristiche cliniche sufficienti alla diagnosi PWS supportate dal test del DNA: ipotonia con scarsa suzione sotto i 2 anni di età e in aggiunta ritardo dello sviluppo globale tra 2 e 6 anni di età, iperfagia e deterioramento cognitivo dopo i 6 anni [3].

Poiché gli aspetti della malattia possono essere aspecifici o apparire solo nel tempo, i criteri clinici possono spesso non riuscire a identificare i casi di PWS. Tuttavia negli ultimi decenni i test genetici molecolari sono diventati disponibili per la diagnosi definitiva della PWS e i criteri clinici sono stati riconosciuti come screening iniziale per l’indicazione del test genetico.

I criteri clinici quali ipotonia muscolare, scarsa suzione, ritardo dello sviluppo globale, iperfagia, deterioramento cognitivo sono stati riconosciuti come screening iniziale per poi eseguire test genetico. Una strategia efficiente per la diagnosi di routine dei pazienti con PWS consiste nell'analisi della metilazione, che consente la diagnosi del 99% dei pazienti con PWS e non richiede campioni parentali. Nei pazienti con un normale pattern di metilazione e cromosomi normali, si consiglia una rivalutazione clinica per determinare se sono indicate ulteriori indagini sul DNA.

La PWS rappresenta la causa più frequente di obesità genetica e costituisce un esempio paradigmatico di malattia da difetto dell’imprinting. Le sue basi genetiche risiedono infatti essenzialmente nell’assenza di espressione dei geni paterni, normalmente attivi, presenti nella regione critica 11-13 del braccio lungo del cromosoma 15 (15q11-13). Il meccanismo patogenetico responsabile risiede principalmente nell’alterazione di numerose funzioni a livello ipotalamico.

La PWS si caratterizza per un quadro clinico notevolmente complesso; i segni e sintomi che la contraddistinguono presentano da un lato una diversa evoluzione nel tempo e dall’altro una particolare cronologia nell’epoca di comparsa. Inoltre, ciascun sintomo può avere una gravità variabile, a parità di alterazione genetica, e ciò non sembra influenzare l’entità delle altre manifestazioni cliniche.

In base all’epoca di comparsa dei sintomi e segni, si possono riconoscere stadi cronologici distinti della sindrome e cioè la fase fetale e neonatale, quella della prima infanzia, del bambino, dell’adolescente e dell’adulto [4,5].

In epoca fetale si osserva una riduzione dei movimenti fetali, secondari a una ipotonia muscolare che caratterizzerà il periodo neonatale e la prima infanzia, determinando anche una difficoltà alla suzione con iniziale scarso accrescimento e ritardo delle principali tappe dello sviluppo psicomotorio, nonché l’evoluzione delle manifestazioni scoliotiche.

Di solito tra il secondo e il quarto anno di vita si ha un miglioramento dell’ipotonia  e la comparsa di iperfagia, conseguente a mancanza del senso di sazietà, con rapido incremento di peso, che se non trattato adeguatamente porta il paziente all’obesità di grado elevato resistente al trattamento dietetico e farmacologico. Durante l’infanzia le tipiche note dismorfiche (alterazioni della facies e acromicria) si fanno via via più evidenti e molti pazienti mostrano ipopigmentazione cutanea, capelli biondi e lisci e occhi azzurri. È inoltre segnalata con una certa frequenza la presenza di convulsioni febbrili o, più raramente, di vere e proprie manifestazioni epilettiche (prevalentemente di tipo generalizzato).

Nelle fasi successive della malattia si manifestano le complicanze cardiorespiratorie, metaboliche quali diabete mellito di tipo 2, sindrome delle apnee ostruttive e ipertensione arteriosa.

I pazienti presentano alterazioni endocrine quali una ridotta crescita staturale, dovuta nella maggior parte dei casi a una disfunzione dell’asse GH/IGF-1, e presenza di ipogonadismo, con conseguente sviluppo di osteoporosi precoce; con una frequenza variabile si è riscontrato iposurrenalismo centrale [5,6].

Nel soggetto adulto accanto alle patologie della sindrome si accentuano le problematiche comportamentali (disturbi ossessivo-compulsivi, atteggiamenti rigidi, insistenti e irragionevoli; tendenza alla menzogna e al furto, bruschi mutamenti d’umore, esplosioni d’ira con talora reazioni violente e atti di autolesionismo), già comparse a partire dall’età scolare, che insieme al deficit cognitivo condizionano negativamente le relazioni sociali e la possibilità di condurre una vita indipendente.

Fascia di età 0-2 anni:

  • ipotonia muscolare e suzione ipovalida
  • ipogenitalismo (in particolare criptorchidismo)

Fascia di età 2-6 anni:

  • ipotonia muscolare con anamnesi positiva per suzione ipovalida
  • ritardo neuropsicomotorio e/o turbe del comportamento
  • ipogenitalismo (in particolare criptorchidismo)

Fascia di età 6-12 anni:

  • anamnesi positiva per ipotonia muscolare e suzione ipovalida (l’ipotonia spesso persiste)
  • ritardo neuropsicomotorio globale
  • iperfagia con obesità centrale se non adeguatamente controllata
  • ipogenitalismo (in particolare criptorchidismo)

Fascia di età 13 anni-età adulta

  • ritardo mentale lieve-moderato
  • iperfagia con obesità centrale se non adeguatamente controllata
  • turbe del comportamento
  • ipogonadismo
  • bassa statura per il background genetico

Criteri diagnostici

La diagnosi di certezza è esclusivamente genetica: nei casi in cui si sospetta la presenza della sindrome di Prader-Willi va eseguito il test di metilazione. Solo nel caso in cui il test di metilazione risulti negativo ma vi sia un forte sospetto clinico, in accordo con i criteri suddetti si esegue cariotipo standard.

Una volta confermata la diagnosi, si prevede l’esecuzione di ulteriori indagini di citogenetica e biologia molecolare atti a identificare l’esatta alterazione genetica (delezione del cromosoma 15, disomia uniparentale materna (UPD) per il cromosoma 15, alterazione del centro dell’imprinting) e a valutare il rischio di ricorrenza all’interno della famiglia. L’esecuzione dei test genetici deve essere mediata da un colloquio pre-test [7,8].

Maria Angela Camilloni - Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Bibliografia

  1. Angulo MA, Butler MG, Cataletto ME. Prader-Willi syndrome: a review of clinical, genetic and endocrine finding. J Endocrinol Invest 2015;38(12):1249-63.
  2. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, et al. Prader‑Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993;91:398‑402.
  3. Gunay-Aygun M, Schwartz S, Heeger S, et al. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001;108(5):E92.
  4. Butler MG, Manzardo AM, Forster JL. Prader-Willi syndrome: clinical genetics and diagnostic aspects with treatment approaches. Curr Pediatr Rev 2016;12(2):136-66.
  5. Heksch R, Kamboj M, Anglin K, Obrynba K. Review of Prader-Willi syndrome: the endocrine approach. Transl Pediatr 2017;6(4):274-85.
  6. Tauber M, Hauffa BP. The clinical picture of PWS: childhood. In: Hoybye C (ed). Prader-Willi Syndrome. New York: Nova Science Publishers; 2013:45-56.
  7. Manzardo AM, Loker J, Heinemann J, et al. Survival trends from the Prader–Willi Syndrome Association (USA) 40-year mortality survey. Genet Med 2018;20(1):24-30.
  8. Miller JL. Approach to the child with Prader-Willi Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3837-44.