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Percorso diagnostico della Sindrome di Prader-Willi

Parere degli esperti

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Percorso diagnostico della Sindrome di Prader-Willi
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una patologia multisistemica congenita che colpisce in eguale misura entrambi i sessi, con un’incidenza di circa 1:30.000 nuovi nati e una prevalenza nella popolazione generale attorno a 1:50.000. Rappresenta la causa più frequente di obesità genetica e costituisce un esempio paradigmatico di malattia da difetto dell’imprinting. Le sue basi genetiche risiedono infatti essenzialmente nell’assenza di espressione dei geni paterni, normalmente attivi, presenti nella regione critica 11-13 del braccio lungo del cromosoma 15 (15 q11-13). Il meccanismo patogenetico responsabile risiede principalmente nell’alterazione di numerose funzioni a livello ipotalamico.

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La PWS si caratterizza per un quadro clinico notevolmente complesso, poiché i segni e sintomi che la contraddistinguono presentano da un lato una diversa evoluzione nel tempo e dall’altro una particolare cronologia nell’epoca di comparsa. Inoltre ciascun sintomo può avere una gravità variabile, a parità di alterazione genetica e ciò non sembra influenzare l’entità delle altre manifestazioni cliniche.

Tenendo conto della sua peculiare modalità di presentazione, si possono riconoscere stadi cronologici distinti della sindrome e cioè la fase fetale e neonatale, quella della prima infanzia, del bambino, dell’adolescente e dell’adulto.

In epoca fetale si osserva una riduzione dei movimenti fetali, secondaria a una ipotonia muscolare che caratterizzerà il periodo neonatale e la prima infanzia, determinando, tra gli altri, una difficoltà di suzione con iniziale scarso accrescimento e la ritardata acquisizione delle principali tappe dello sviluppo psicomotorio, nonché l’evoluzione delle manifestazioni scoliotiche.

Solitamente tra il secondo e il quarto anno di vita si assiste, accanto al miglioramento dell’ipotonia, alla comparsa di un’iperfagia ingravescente, secondaria a un assente senso di sazietà, che conduce a un rapido incremento di peso. Quest’ultimo viene favorito inoltre dal basso dispendio energetico dovuto alla riduzione della massa magra. In pochi anni, in assenza di adeguato trattamento, si instaura così un’obesità di grado elevato, particolarmente resistente al trattamento dietetico e farmacologico. Durante l’infanzia le tipiche note dismorfiche (alterazioni della facies e acromicria) si fanno via via più evidenti e molti pazienti mostrano ipopigmentazione cutanea, capelli biondi e lisci e occhi azzurri. È inoltre segnalata con una certa frequenza la presenza di convulsioni febbrili o, più raramente, di vere e proprie manifestazioni epilettiche (prevalentemente di tipo generalizzato).

Nelle età successive si manifestano le complicanze più gravi dell’eccesso ponderale, prevalentemente di natura cardiorespiratoria e metabolica, tra cui le apnee notturne di tipo ostruttivo, aggravate dalla presenza concomitante di apnee centrali, l’ipertensione arteriosa e il diabete mellito di tipo 2.

Da un punto di vista endocrino è pressoché costante il rilievo di un ridotto pattern di crescita staturale, riconducibile nella maggior parte dei casi a una disfunzione dell’asse GH/IGF-I, accanto alla presenza di ipogonadismo, tra le cui conseguenze vi è lo sviluppo di osteoporosi precoce. È stata inoltre dimostrata, con una frequenza variabile, la presenza di iposurrenalismo centrale.

Nel soggetto adulto la prognosi peggiora ulteriormente a causa dell’accentuazione delle problematiche comportamentali (disturbi ossessivo-compulsivi, atteggiamenti rigidi, insistenti e irragionevoli; tendenza alla menzogna e al furto, bruschi mutamenti d’umore, esplosioni d’ira con talora reazioni violente e atti di autolesionismo), già comparse a partire dall’età scolare, che insieme al deficit cognitivo condizionano negativamente le relazioni sociali e la possibilità di condurre una vita indipendente.

Fascia di età 0-2 anni:

  • ipotonia muscolare e suzione ipovalida
  • ipogenitalismo (in particolare criptorchidismo)

Fascia di età 2-6 anni:

  • ipotonia muscolare con anamnesi positiva per suzione ipovalida
  • ritardo neuropsicomotorio e/o turbe del comportamento
  • ipogenitalismo (in particolare criptorchidismo)

Fascia di età 6-12 anni:

  • anamnesi positiva per ipotonia muscolare e suzione ipovalida (l’ipotonia spesso persiste)
  • ritardo neuropsicomotorio globale
  • iperfagia con obesità centrale se non adeguatamente controllata
  • ipogenitalismo (in particolare criptorchidismo)

Fascia di età 13 anni-età adulta

  • ritardo mentale lieve-moderato
  • iperfagia con obesità centrale se non adeguatamente controllata
  • turbe del comportamento
  • ipogonadismo
  • bassa statura per il background genetico

Accanto ai segni clinici, la diagnosi di certezza è esclusivamente genetica nei casi in cui si sospetta la presenza della sindrome di Prader-Willi

  • test di metilazione;
  • solo nel caso in cui il test di metilazione risulti negativo ma vi sia un forte sospetto clinico, in accordo con i criteri suddetti: cariotipo standard.

Una volta confermata la diagnosi si prevede l’esecuzione di ulteriori indagini di citogenetica e biologia molecolare atti a identificare l’esatta alterazione genetica (delezione del cromosoma 15, disomia uniparentale materna [UPD] per il cromosoma 15, alterazione del centro dell’imprinting) e a valutare il rischio di ricorrenza all’interno della famiglia. L’esecuzione dei test genetici deve essere mediata da un colloquio pre-test.

Dott.ssa. Maria Angela Camilloni - Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Letture consigliate

  • Beccaria L, Bosio L, Benzi F, et al. La sindrome di Prader-Willi. Ann Ist Super Sanità 1999;35(2):221-32.
  • Cassidy SB. Prader-Willi syndrome. J Med Genet 1997;34(11):917-23.
  • Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4183-97.