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Percorso diagnostico della sindrome di Prader Willi (secondo articolo)

Parere degli esperti

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Percorso diagnostico della sindrome di Prader Willi (secondo articolo)
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

La sindrome di Prader Willi (PWS) fu descritta per la prima volta dalla scuola di Zurigo nel 1956 da Andrea Prader, Alexis Labhart ed Heinrich Willi. È una patologia multisistemica congenita e rappresenta la causa più comune di obesità sindromica, su base genetica. È una patologia rara, la cui prevalenza riportata in letteratura è variabile tra 1:15.000 e 1:25.000, ed è dovuta a differenti meccanismi genetici che portano all'assenza di espressione dei geni paterni, normalmente attivi, presenti nella regione del cromosoma 15 (15qll-13).

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Il quadro clinico, alla cui base sembra esservi una disfunzione ipotalamica, presenta una notevole complessità e variabilità tra i diversi pazienti e anche nel corso della vita stessa del soggetto. L'andamento è tipicamente bifasico; infatti il periodo neonatale e la prima infanzia sono caratterizzati da una marcata ipotonia muscolare, condizionante difficoltà di suzione con scarso accrescimento ponderale e ritardata acquisizione delle principali tappe dello sviluppo psicomotorio. Successivamente, tra il secondo e il quarto anno di vita, si assiste al progressivo miglioramento dell'ipotonia e alla comparsa di un’iperfagia ingravescente, secondaria a un mancato senso di sazietà. In pochi anni si instaura un'obesità di grado elevato resistente al trattamento dietetico e farmacologico, che porta nelle età successive a gravi complicanze di natura cardiorespiratoria, metabolica ed osteoarticolare. A tali problematiche si devono aggiungere disfunzioni endocrine (criptorchidismo e ipogonadismo, ipotiroidismo centrale, deficit di ormone della crescita, osteoporosi), problematiche ortopediche (scoliosi, ginocchio valgo, piede piatto), oculistiche (strabismo), otorinolaringoiatriche (ipertrofia adenotonsillare, sindrome delle apnee ostruttive), deficit cognitivo da lieve a grave e problematiche comportamentali (temperamento irascibile e caparbio e comportamento manipolativo e ossessivo-compulsivo), alcune delle quali compaiono precocemente mentre altre a partire dall'età scolare e si intensificano in adolescenza e nell'età adulta.

La morbilità e la mortalità (che si attesta attorno al 3% annuo e al 7% dopo i 30 anni) sono legate essenzialmente alle conseguenze della grave obesità. La diagnosi precoce permette di porre tempestivamente in atto una serie di interventi atti a prevenire tale evenienza e che, nell’insieme, risultano capaci di modificare positivamente la prognosi. La diagnosi di PWS deve comunque essere sempre confermata effettuando i test genetici (test di metilazione, MS-MLPA e cariotipo), che possono mostrare una microdelezione paterna (75-80% dei casi), la disomia uniparentale materna (UPD) del cromosoma 15 (20-25% dei casi), il difetto del centro dell’imprinting (≈1% dei casi, ≈15% dei quali hanno una delezione del centro dell’imprinting) e infine traslocazioni bilanciate della regione 15q11.2-13 che allontano i geni dal centro dell’imprinting. Il rischio di ricorrenza per la PWS in successive gravidanze di genitori con figli affetti da PWS è solitamente <1%.

In un quadro così complesso il percorso diagnostico è anch’esso complesso e multispecialistico, inoltre è diversificato secondo l’età del paziente. In particolare le valutazioni nei primi 3 anni di vita comprendono valutazione auxologia semestrale, valutazione della funzione ipofisaria, in particolare della secrezione dell’ormone della crescita per iniziare la terapia e soprattutto approccio multidisciplinare con dietista/dietologo, ortopedico, otorinolaringoiatra e ortottista, ma soprattutto valutazione fisiatrico-neuroriabilitativa e neuropsichiatrica, per eventuale precoce terapia di supporto. Tali valutazione vanno effettuate su base semestrale.

Nel periodo dai 3 ai 10 anni, instaurandosi i primi problemi di iperfagia e obesità, oltre ad attenta valutazione auxologia semestrale è necessario cominciare a valutare il metabolismo glicemico (iperglicemia-diabete) e la polisonnografia, per eventuali apnee notturne, almeno su base annuale. Inoltre andranno sempre approfondite con i vari specialisti le problematiche inerenti l’aspetto ortopedico, neuroriabilitativo e neuropsichiatrico, odontoiatrico (frequenza di carie) e le prime valutazioni del metabolismo di calcio e fosforo (MOC lombare ove possibile). Naturalmente la terapia con ormone della crescita va instaurata, se non già in corso, e la restante funzione ipofisaria, in particolare l’assetto surrenalico, andrebbe valutata su base semestrale-annuale.

Nel periodo dai 10 ai 18 anni obesità e apnee nel sonno, nonché le problematiche metaboliche, sono i principali problemi da affrontare: le valutazioni broncopneumologica, dietologica e otorinolaringoiatrica sono sempre centrali. Inoltre Il rischio di incorrere in ritardo o assenza dei fenomeni puberali va affrontato in questo periodo con l’endocrinologo curante, al fine di valutare l’asse gonadico e decidere l’eventuale insaturazione di terapia sostitutiva con estro-progestinici (femmina) o testosterone (maschio).

Le problematiche dell’età adulta sono per lo più frutto di quanto si è riuscito a prevenire nell’età pediatrica: tanto più sono precoci la diagnosi e l’instaurarsi di un corretto percorso diagnostico-terapeutico tanto minori saranno le problematiche dell’età adulta, per lo più legate alla grave obesità, al diabete mellito e alla sindrome da apnee da sonno.

In conclusione, la PWS è un complesso sindromico che necessita della cooperazione di vari specialisti e della diversificazione dell’approccio nel singolo paziente e nelle diverse età, per ottenere risultati adeguati in termine di diminuzione di morbilità e mortalità nel tempo.

Danilo Fintini - U.O.C. di Endocrinologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Letture consigliate

  • Crinò A, Di Giorgio G, Livieri C, et al. A survey on Prader-Willi syndrome in the Italian population: prevalence of historical and clinical signs. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22(10):883-93.
  • Di Giorgio G, Grugni G, Fintini D, et al. Growth hormone response to standard provocative stimuli and combined tests in very young children with prader-willi syndrome. Horm Res Paediatr 2014;81(3):189.
  • Grugni G, Beccaria L, Corrias A, et al.; Genetic Obesity Study Group of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetology (ISPED). Central adrenal insufficiency in young adults with Prader-Willi syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79(3):371-8.
  • McAllister CJ, Whittington JE, Holland AJ. Development of the eating behaviour in Prader–Willi Syndrome: advances in our understanding. Int J Obesity 2010:1-10.

 

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