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Un nuovo obiettivo terapeutico nella malattia di Huntington: i recettori H3 dell’istamina

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Un nuovo obiettivo terapeutico nella malattia di Huntington: i recettori H3 dell’istamina

Un articolo pubblicato da un gruppo internazionale di esperti ha fatto il punto su un nuovo meccanismo farmacologico che potrebbe risultare efficace nel contrastare alcune manifestazioni della malattia di Huntington. Tale meccanismo coinvolge i recettori D1 della dopamina e i recettori H3 dell’istamina.

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La malattia di Huntington è una malattia ereditaria che determina una neurodegenerazione che progredisce nel tempo. Essa è provocata da un’alterazione genetica che consiste nella ripetizione della sequenza di aminoacidi citosina-adenina-guanina in maniera anomala. Tale mutazione si verifica nel cromosoma N. 4 e riguarda il gene che programma la sintesi di una proteina denominata Huntingtina. L’alterata funzione e la distruzione dei neuroni di un’area del cervello denominata corpo striato è la caratteristica patologica principale della malattia di Huntington, ma le alterazioni delle funzioni cognitive compaiono molto prima di quelle a carico dei movimenti. È stato ipotizzato che alterazioni della trasmissione degli stimoli nelle vie del cervello denominate dopaminergiche giochi un ruolo chiave nel controllo e nella coordinazione dei movimenti. Nelle fasi precoci della malattia aumentano le concentrazioni di dopamina nel cervello che comportano uno sbilanciamento della trasmissione degli stimoli nervosi nel corpo striato, che contribuisce alla distruzione dei neuroni presenti in questa parte del cervello. Recenti evidenze hanno suggerito che le alterazioni genetiche caratteristiche della malattia di Huntington danneggino in particolare un tipo di neuroni del corpo striato che impiegano i recettori D1 della dopamina per la trasmissione degli stimoli. Fra i mediatori rilasciati nel cervello c’è anche l’istamina e i principali recettori ai quali essi si lega sono gli H1, H2 e H3. Moreno-Delgado e colleghi hanno eseguito varie prove, in modelli animali e nell’uomo per verificare se la somministrazione di una molecola antagonista del recettore H3 dell’istamina riduceva la neurodegenerazione nel corpo striato. In particolare, il trattamento con un antagonista del recettore H3 dell’istamina di topi nei quali era simulata la malattia di Huntington, ha prevenuto la comparsa delle carenze delle funzioni cognitive. L’aspetto interessante è che il trattamento con sostanze che riducano la concentrazione nel cervello o che inibiscano il recettore D1 della dopamina non hanno determinato miglioramenti delle funzioni cognitive, mentre l’antagonista del recettore H3 dell’istamina è risultato efficace verosimilmente per la sua interazione con la struttura complessa che si forma dalla fusione dei recettori D1 della dopamina e H3 dell’istamina.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che l’antagonista del recettore H3 dell’istamina è stato in grado di prevenire le alterazioni delle funzioni cognitive bloccando il recettore D1 della dopamina legato al recettore H3 dell’istamina in un unico complesso molecolare definito eteromero. Dato il ruolo di questi eteromeri nello sviluppo del danno che prova la distruzione dei neuroni nel corpo striato, gli autori hanno ipotizzato un ruolo rilevante del sistema istaminergico cerebrale nel modulare le alterazioni degli stimoli portati dalla dopamina nella malattia di Huntington.             

Tommaso Sacco

Fonte: Modulation of dopamine D1 receptors via histamine H3 receptors is a novel therapeutic target for Huntington’s disease; eLife 2020;9:e51093.