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Le neuropatie infiammatorie

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Le neuropatie infiammatorie

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Le neuropatie infiammatorie sono un gruppo eterogeneo di malattie immuno-mediate, ovvero caratterizzate da un attacco del sistema immunitario contro costituenti strutturali (proteine, glicoproteine, sulfatidi) dei nervi periferici, con conseguente infiammazione e degenerazione delle fibre nervose. Il sistema immunitario (per ragioni ancora sconosciute) identifica erroneamente come estranee all'organismo alcune molecole dei nervi periferici, scagliandosi contro di essi nel tentativo di "eliminarli" e, quindi, danneggiandoli, provocano le neuropatie immuno-mediate (cioè causate da un'alterazione del sistema immunitario). L’interessamento di un singolo nervo periferico si chiama mononeuropatia (o mononeurite); se il disturbo colpisce due o più nervi in aree distinte si parla di mononeuropatia (o mononeurite) multipla; il termine "polineuropatia" o "polinevrite" (nome generico sotto cui sono raggruppate la maggioranza delle neuropatie periferiche) si riferisce invece a un interessamento bilaterale e simmetrico dei nervi periferici (che interessa, cioè, in maniera simile entrambi i lati del corpo).

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In molti casi i meccanismi responsabili non sono ancora conosciuti, in altri vi sono evidenze di un attacco immunitario mediato dalla produzione di auto-anticorpi “killer” diretti verso specifiche glicoproteine e glicolipidi di membrana e della guaina mielinica, sostanza che riveste i nervi e che favorisce la trasmissione dello stimolo nervoso. Quando la mielina viene danneggiata l’impulso elettrico rallenta o si interrompe e i messaggi trasmessi dal sistema nervoso centrale non riescono a raggiungere la destinazione finale. Esistono anche delle forme di neuropatie infiammatorie in cui vi è il coinvolgimento flogistico dei vasi che irrorano e nutrono il nervo periferico, definite vasculitiche. Complessivamente le neuropatie infiammatorie rappresentano il 9-18% di tutte le cause di neuropatie. Si distinguono per caratteri clinici peculiari ed elettromiografici. L’elettromiografia è un esame che viene utilizzato nella diagnostica neurologica per la valutazione di patologie a carico del sistema nervoso periferico e dell’apparato muscolare; attraverso questa metodica diagnostica è possibile misurare la velocità di conduzione di uno stimolo elettrico lungo il nervo, valutare l’ampiezza del potenziale elettrico evocato e la latenza distale attraverso stimolazione elettrica del nervo con uno stimolatore superficiale posizionato sul nervo e registrazione del potenziale elettrico evocato per mezzo di elettrodi superficiali posizionati sul muscolo: in tal modo si può evidenziare la sofferenza di una o più radici nervose, di uno o più nervi, lesioni di uno o più tronchi nervosi, intrappolamento di un tronco nervoso (come per esempio nella sindrome del tunnel carpale). Esistono altri test di laboratorio (dosaggio anticorpi specifici) in grado di indirizzare il neurologo verso una diagnosi più definita e terapie più specifiche.

La più importante forma acuta di neuropatia infiammatoria è costituita dalla polinevrite demielinizzante infiammatoria acuta (AIDP) o sindrome di Guillain-Barré (GBS), che colpisce ogni anno 1-2 persone ogni 100.000; il quadro clinico tipico è caratterizzato da un esordio acuto e simmetrico di deficit di forza progressiva degli arti inferiori associato a parestesie (formicolio, intorpidimento), con decorso ascendente (dalle estremità degli arti inferiori, al tronco, agli arti superiori e, nei casi più gravi, ai muscoli respiratori, della deglutizione e della fonazione) e massima progressione dei sintomi in meno di 4 settimane. Dal punto di vista diagnostico si documenta all’elettromiografia l’alterazione della mielina dei nervi periferici (chiamata demielinizzazione) attraverso l’evidenza dell’aumento delle latenze distali motorie dei nervi periferici e la riduzione delle velocità di conduzione nervose motorie e sensitive. Tipico è il riscontro nel liquor cerebro-spinale di un aumento delle proteine in assenza di consensuale incremento di elementi cellulari (dissociazione albumino-citologica). La netta asimmetria dei segni e sintomi, i disturbi vescicali precoci, l’esposizione a metalli pesanti o una storia di porfiria rendono improbabile la diagnosi di AIDP. La GBS è spesso preceduta da infezioni del tratto respiratorio o intestinali in oltre due terzi dei casi e in circa il 30-40% dei casi è implicata l’infezione batterica da Campylobacter jejuni. Il meccanismo immunopatogenetico implicato in tali casi è quello del “mimetismo molecolare”, ovvero l’immunoreattività conseguente all’analogia strutturale di particolari molecole denominate oligosaccaridi di derivazione batterica o virale, presenti anche come componenti strutturali, nel nervo periferico: il sistema immunitario nel tentativo di reagire all’infezione batterica o virale finisce pertanto per attaccare la fibra nervosa, richiamando in situ cellule infiammatorie e macrofagiche. La prognosi è favorevole nella maggior parte dei casi, con recupero completo in quasi il 75% dei pazienti colpiti; la mortalità è intorno all’1-2%, legata alla paralisi dei muscoli respiratori e alle complicanze, mentre nel 25% dei casi residuano parestesie, deficit dei movimenti del piede o fatica.

La polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP) è più frequente della GBS ed è caratterizzata da una neuropatia motoria e sensitiva con decorso cronico-progressivo o recidivante-remittente, ovvero con attacchi di malattia intervallati da periodi di stabilità clinica o remissione dei sintomi; ai fini della diagnosi deve essere presente un deficit motorio prossimale e distale coesistente con un disturbo della sensibilità, anche se è ammessa la presenza di forme prevalentemente prossimali o distali; generalmente il quadro clinico-elettrofisiologico è simmetrico. La CIDP può colpire a qualunque età ed entrambi i sessi anche se sembra essere più comune nei giovani adulti e negli uomini rispetto alle donne. I sintomi più frequenti sono: formicolio o intorpidimento, che di solito iniziano a livello delle estremità di piedi e mani; debolezza, che di solito coinvolge la muscolatura degli arti inferiori con difficoltà nel salire le scale, correre e camminare, e la muscolatura degli arti superiori, con difficoltà nell’eseguire movimenti fini e nell’impugnare o afferrare gli oggetti; mancanza di equilibrio che causa difficoltà nello scendere le scale e difficoltà nel camminare su superfici irregolari ed episodi di cadute a terra, fatica. I reperti elettromiografici appaiono in gran parte sovrapponibili a quanto descritto nella GBS, con un quadro di demielinizzazione multifocale non uniforme (rallentamento delle velocità di conduzione dei nervi periferici, presenza di blocchi di conduzione, prolungamento delle latenze distali motorie). L’esame del liquor cerebro-spinale può dimostrare un aumento delle proteine con conta cellulare normale. In alcuni casi per poter arrivare a una diagnosi definita è necessario effettuare una biopsia di nervo periferico (reperto caratteristico è il riscontro di processi concomitanti di demielinizzazione e rimielinizzazione che danno luogo alla formazione di corpuscoli a forma di bulbi di cipolla – onion bulbs). Il decorso della CIDP varia tra i diversi pazienti. Alcuni possono avere un episodio seguito da un recupero spontaneo o dopo la terapia, altri possono avere diverse ricadute con un recupero parziale tra l’una e l’altra, altri ancora un andamento progressivo, ingravescente. La malattia è una forma curabile di neuropatia acquisita e l’inizio di un trattamento precoce serve a prevenire danni gravi e a favorire un miglior recupero. Se non curata per tempo il rischio di una disabilità è elevato e sappiamo che, a causa delle recidive, circa il 50% dei pazienti può sperimentare nel corso della malattia una grave disabilità. Purtroppo, nonostante il trattamento alcuni pazienti possono presentare sintomi sensitivi e deficit di forza residui e altri (circa il 20%) non rispondono alle terapie convenzionali (steroidi, immunoglobuline sottocute o endovena). Soltanto il 50% dei pazienti con CIDP presenta il quadro clinico appena descritto. Esistono infatti una serie di varianti ed espressioni cliniche tali da far ritenere di trovarsi di fronte a uno spettro di patologie in cui le differenze di presentazione sono verosimilmente riconducibili a specifiche variazioni immunogenetiche. Dal 1983 al 2010 ci sono stati almeno 16 diversi gruppi di criteri diagnostici per definire la CIDP. La maggior parte delle differenze sono legate ai criteri elettromiografici utilizzati. Poiché la CIDP è una sindrome, è molto difficile che le linee guida diagnostiche siano altrettanto sensibili e specifiche per tutte le varianti. Esistono delle forme prevalentemente sensitive (5-35%) o con interessamento prevalentemente delle radici posteriori dei nervi periferici (chronic immune sensory polyradiculopathy [5%], caratterizzate da turbe della deambulazione, dell’equilibrio e sintomi sensitivi). La neuropatia simmetrica demielinizzante distale acquisita (DADS) è una forma prevalentemente sensitiva; nel 50-70% dei casi si associa una positività di laboratorio per anticorpi monoclonali di tipo IgM anti-MAG (glicoproteina associata alla mielina). Esistono anche delle forme motorie dominanti (7-10%) o focali motorie, con interessamento asimmetrico degli arti. La sindrome di Lewis-Sumner (LSS) è una forma multifocale, asimmetrica, più comune degli arti superiori, demielinizzante, sensitivo-motoria (6-15%). Oltre a forme focali di CIDP sono anche descritte forme a esordio acuto (2-16%), che progrediscono in meno di 8 settimane, e forme intermedie subacute (tra 4-8 settimane).

Il trattamento della forma acuta e iperacuta della GBS è prima di tutto diretto a contrastare le disfunzioni vegetative (aritmie cardiache, ipotensione marcata), le trombosi venose profonde, l’insufficienza respiratoria e i disturbi vescicali (ritenzione acuta d’urine). Le terapie più efficaci nel contrastare la rapida evoluzione del quadro neurologico comprendono le immunoglobuline ad alte dosi endovena, che sono di solito ben tollerate (controindicate solo in pazienti con insufficienza renale e rischio trombotico), e la plasmaferesi, che viene effettuata in ospedale e consiste in una sorta di filtraggio del sangue con eliminazione di autoanticorpi e molecole infiammatorie in grado di danneggiare i nervi periferici (controindicata in caso di problemi renali, infezioni in corso, ipotensione, gravi cardiopatie). Un’analisi complessiva di tutti gli studi sull’impiego di tale procedura terapeutica nella GBS ha dimostrato l’efficacia della plasmaferesi nel ridurre i tempi di recupero per la deambulazione, soprattutto quando viene effettuata entro una settimana dall’esordio dei sintomi. Per quanto riguarda invece il trattamento delle forme croniche di neuropatia infiammatoria, la scelta ricade sulle immunoglobuline per infusione endovenosa e, più recentemente, per via sottocutanea. Dopo la pubblicazione dello studio ICE, il più grande degli studi controllati e randomizzati che ha utilizzato le immunoglobuline (Ig ev) per il trattamento della CIDP, confermandone l’efficacia a lungo termine (48 settimane), alla dose di 1 g/kg ogni 3 settimane, l’FDA, l’ente regolatorio statunitense dei farmaci, ha approvato l’utilizzo delle Ig ev come trattamento di prima scelta nella terapia della CIDP. Nobile Orazio nel 2012 ha pubblicato i dati di uno studio che ha confrontato Ig ev alla dose di 2 g/kg e un cortisonico, il metilprednisolone, alla dose di 2 g ev , somministrati ogni 4 settimane per 24 settimane, trovando una differenza significativa a favore delle Ig ev relativamente all’obiettivo primario dello studio che era il tasso di interruzione del trattamento per eventi avversi. Tuttavia, dopo sei mesi di trattamento, solo i pazienti trattati con metilprednisolone mantenevano tempi di remissione dei sintomi più lunghi. Le Ig per via sottocutanea sono altrettanto efficaci come terapia di mantenimento nei pazienti con CIDP, naïve al trattamento, come dimostrato da studi più recenti. I corticosteroidi (si chiamano in questo modo le varie forme di cortisone) per diverse decadi sono stati il trattamento più utilizzato nelle varie forme di neuropatie infiammatorie croniche, con effetti favorevoli sulla progressione della disabilità, dimostrati in piccoli studi randomizzati di tipo prospettico e retrospettivi. I regimi terapeutici attuali prevedono l’uso giornaliero o a giorni alterni di prednisone (1-1.5 mg/kg) o la somministrazione settimanale orale o per via ev di metilprednisolone. Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da insonnia, aumento di peso, dolori addominali, ulcere, rialzo della pressione arteriosa, diabete mellito o un peggioramento della glicemia in pazienti diabetici, aritmie, osteoporosi e a lungo andare cataratta. L’uso della terapia cortisonica per endovena permette di minimizzare la maggior parte degli effetti collaterali, la cui incidenza è limitata ai giorni in cui avviene l’infusione (1-4 giorni/mese). In entrambi i casi il rischio di osteoporosi è elevato per cui i pazienti devono effettuare una adeguata terapia di protezione con farmaci specifici.

Le neuropatie vasculitiche sono rare neuropatie, asimmetriche e multifocali, legate all’infiammazione dei vasa nervorum, ovvero dei vasi che irrorano i nervi periferici. I pazienti tipicamente si presentano con esordio acuto di intorpidimento e debolezza muscolare associati a dolore urente in corrispondenza del territorio di distribuzione di uno o più nervi. Nel giro di alcune ore o qualche giorno si assiste a un peggioramento dei sintomi per l’interessamento di altri nervi. In alcuni pazienti può esserci un decorso più protratto e progressivo di settimane o mesi; più raramente si presenta come una polineuropatia simmetrica. La maggior parte dei pazienti presenta una malattia sottostante che predispone alla vasculite, come una malattia del connettivo (Lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide) o disordini infiammatori come la malattia di Churg-Strauss o la granulomatosi di Wegener o infezioni come l’epatite C associata a crioglobulinemia. Circa il 10-15% dei pazienti ha una neuropatia vasculitica non correlata a una patologia sistemica. Poiché le neuropatie vasculitiche possono determinare deficit motori e sensitivi irreversibili, nonché associarsi a ictus cerebrale, infarto del miocardio, insufficienza renale, cardiopatia e interessamento polmonare o cutaneo, vanno rapidamente riconosciute e trattate. La diagnosi è supportata dagli studi elettromiografici che tipicamente mostrano l’interessamento di multipli nervi periferici, in maniera asimmetrica e multifocale. Il trattamento di queste forme di neuropatie vasculitiche generalmente prevede l’impiego dei cortisonici, usualmente in combinazione con immunosoppressori quali azatioprina, metotrexato e ciclofosfamide. Per i casi nei quali tali terapie sono controindicate o inefficaci, il trattamento di scelta è rituximab, anticorpo monoclonale, utilizzato alla dose di 1000 mg ev nei giorni 1 e 15 il primo mese e poi ogni sei mesi per due anni.

Una forma peculiare di neuropatia infiammatoria è la neuropatia multifocale motoria con blocchi di conduzione (MMN), a decorso cronico lentamente progressivo, con interessamento asimmetrico degli arti soprattutto a carico dell’avambraccio e dei muscoli intrinseci della mano, in assenza di deficit sensitivi. Predilige il sesso maschile (rapporto F:M di 3-1); raramente la debolezza muscolare può estendersi agli arti inferiori; può interessare i nervi cranici o il diaframma. Ha una frequenza rara, di 1-2 casi per 100.000. Due terzi dei pazienti presentano movimenti involontari ondulatori dei muscoli (fascicolazioni) e può essere confusa con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), gravissima malattia degenerativa che porta a paralisi e morte in pochi anni. In oltre la metà di questi pazienti si riscontrano, a livello ematico, auto-anticorpi diretti contro componenti strutturali specifici della mielina (anticorpi anti-gangliosidi GM1). Il trattamento di prima scelta è costituito dalle immunoglobuline ev.

Conclusioni

Le neuropatie infiammatorie o disimmuni costituiscono un gruppo di malattie neurologiche rare che coinvolgono il sistema nervoso periferico con conseguenze talvolta gravi. Oggi, l'86% dei pazienti risponde bene alle terapie e il tempo della diagnosi, rispetto a dieci anni fa, si è ridotto da diversi anni a pochi mesi. Tra le forme più frequenti abbiamo ricordato la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), la neuropatia motoria multifocale (MMN), la sindrome di Guillain-Barré (GBS) e la sindrome di Lewis-Sumner. Tuttavia, nonostante i numerosi progressi nel campo delle terapie delle neuropatie disimmuni, permangono a tutt’oggi non poche difficoltà per i pazienti, soprattutto per quanto riguarda la gestione della malattia relativa alla somministrazione delle terapie: il diritto alla cura nell'ospedale più vicino alla propria residenza e la possibilità di accesso in maniera uniforme in tutte le regioni rimangono ancora insoddisfatti.

Consigli pratici

Per poter porre una diagnosi di polineuropatia immuno-mediata è necessario che il medico di medicina generale ponga il sospetto di tale patologia attraverso la raccolta dettagliata della storia clinica del paziente (anamnesi) e dei sintomi riportati dallo stesso. Lo specialista in Neurologia successivamente, dopo aver effettuato un'accurata visita, consiglierà al paziente di sottoporsi a diversi esami di laboratorio che possono aiutare a identificare la tipologia di neuropatia e distinguere la polineuropatia immuno-mediata dalle altre neuropatie. In particolare: – l'elettromiogramma e lo studio delle velocità di conduzione delle fibre nervose sono importanti per studiare le proprietà elettriche dei nervi (servono per identificare quali nervi sono interessati dalla neuropatia e la distribuzione del danno); – la puntura lombare può essere utile per evidenziare la presenza di segni di infiammazione; – la biopsia effettuata sul nervo o sui nervi colpiti può fornire, nei casi di dubbia diagnosi, informazioni importanti sul tipo e sulla causa della neuropatia quali la presenza di eventuali segni di vasculite, di infiammazione e/o depositi di anticorpi; – le analisi del sangue e delle urine possono aiutare a identificare segni di infiammazione, malattie sottostanti o difetti genetici che possono essere all'origine della neuropatia o la presenza di anticorpi diretti contro molecole del nervo.

Dr. Salvatore Cottone - UOC Neurologia, Centro Sclerosi Multipla, AOOR Villa Sofia-Cervello, Palermo

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