Fondazione Cesare Serono
FONDAZIONE CESARE SERONO

L'informazione è salute

Miastenia Gravis e sindromi miasteniformi

Parere degli esperti |time pubblicato il
Miastenia Gravis e sindromi miasteniformi

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Caratteristica comune alla miastenia gravis e alle varie sindromi miasteniformi è la debolezza muscolare e l’eccessiva faticabilità, associata a facile esauribilità muscolare. Nell’ambito di queste condizioni patologiche si distinguono da una parte la miastenia gravis, malattia autoimmune, la cui evoluzione si è modificata grazie ai moderni presidi terapeutici, clinicamente eterogenea per quanto riguarda età d'esordio, anomalie timiche associate e distribuzione dei territori muscolari coinvolti, e dall'altra parte le sindromi miasteniformi, molto più rare, che sono un insieme di condizioni patologiche molto differenti tra di loro, come la sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton (LEMS), dovuta alla presenza di anticorpi diretti contro i canali per il calcio voltaggio-dipendenti, situati a livello della terminazione presinaptica del neurone con funzioni motorie (motoneurone); la miastenia congenita e le sindromi miasteniformi di origine farmacologica o tossica.

Potrebbe interessarti anche…

La miastenia gravis è una malattia acquisita della giunzione neuromuscolare (GNM), immuno-mediata, ovvero caratterizzata dalla formazione di anticorpi specifici contro alcuni componenti molecolari del sistema costituito dal terminale nervoso, dalla cellula muscolare con cui è in contatto e dallo spazio interposto (fessura intersinaptica). In condizioni fisiologiche la contrazione muscolare è legata al rilascio, a livello del terminale nervoso di acetilcolina, neurotrasmettitore in grado di legarsi a specifici recettori situati sulla membrana esterna della fibra muscolare e innescare un potenziale elettrico chiamato “potenziale d’azione muscolare”, rendendo in tal modo possibile l’apertura di canali per il passaggio di ioni sodio e calcio, responsabili dei cambiamenti molecolari che provocano, in ultima analisi, la contrazione del muscolo. Nella miastenia gravis l’organo bersaglio dell’attacco immunitario è il recettore per l’acetilcolina muscolare (AChR) e gli effettori responsabili della patologia sono auto-anticorpi diretti contro alcuni componenti molecolari dell’AChR, presenti nell’80% dei pazienti con forma generalizzata di malattia. Gli anticorpi anti-AChR agiscono secondo un triplice meccanismo:

  • una reazione infiammatoria in situ con distruzione dei recettori;
  • un blocco degli stessi recettori;
  • un aumento del turnover recettoriale.

Si provoca così una perdita funzionale e strutturale dei recettori per l’acetilcolina, con conseguente difetto di trasmissione neuromuscolare: ne conseguono debolezza muscolare ed esauribilità o abnorme affaticabilità della contrazione muscolare volontaria, dopo ripetuta o continua attivazione, con tendenza al recupero dopo un periodo di riposo, con interessamento in varia misura dei vari distretti muscolari, con conseguenti quadri clinici peculiari.

La miastenia gravis è una malattia relativamente rara, la cui frequenza è di 60-90 casi per 1.000.000; può manifestarsi a ogni età, ma l’esordio tende a essere più precoce nelle donne (in media 28 anni) che negli uomini (42 anni). Sotto i 40 anni la miastenia gravis prevale nel sesso femminile; tra i 40 e i 50 anni non ha prevalenza di sesso; dopo i 50 anni è più frequente negli uomini. Si riconoscono casi familiari, ma non vi è evidenza di una trasmissione ereditaria. Nel 20% dei casi la miastenia gravis si associa al riscontro di timoma (tumore benigno del timo, ghiandola situata nella parte anteriore del torace, dietro lo sterno, che in condizioni fisiologiche va incontro a involuzione spontanea dopo la pubertà); nel 50-60% dei casi è presente un aumento di volume della ghiandola timica (iperplasia timica); nel restante 20% dei pazienti il timo è normale o ridotto di volume (soprattutto nei casi sieronegativi, ovvero con negatività della ricerca degli anticorpi ematici anti-AChR). La miastenia gravis è clinicamente eterogenea; si riconoscono:

  • una forma localizzata alla sola muscolatura oculare, che dà luogo a visione doppia (diplopia) e abbassamento della palpebra superiore di uno o di tutti e due gli occhi (ptosi);
  • una forma generalizzata, che può manifestarsi con grande variabilità e fluttuazioni, che vanno dalla semplice esauribilità della forza in distretti muscolari limitati, fino alla compromissione più o meno completa di tutta la muscolatura volontaria, compresa quella respiratoria, fonatoria, quella deputata alla masticazione e alla deglutizione. La forma generalizzata, a sua volta, può essere distinta in due entità cliniche per età d’insorgenza (prima o dopo i 40 anni), risposta alle terapie e associazione con timoma;
  • una forma bulbare in cui il deficit muscolare è localizzato ai distretti muscolari del capo e del collo (deficit dell’eloquio, della deglutizione con impossibilità ad alimentarsi, della masticazione e del mantenimento della postura della testa, con tendenza alla flessione del capo, per deficit dei muscoli estensori del collo).

La diagnosi di miastenia gravis oltre che clinica e anamnestica si avvale degli esami elettrofisiologici, rappresentati dalla stimolazione ripetitiva del nervo periferico (test di Desmet), in grado di documentare il decremento della risposta muscolare alla stimolazione elettrica del nervo e dall’elettromiografia di singola fibra (SFEMG) che, attraverso l’impiego di un ago speciale, consente di registrare i potenziali d’azione da singole fibre muscolari; della presenza nel siero dei pazienti di anticorpi anti-AChR, e dello studio del timo attraverso l’indagine TAC del torace. Bisogna ricordare tuttavia, che la negatività di questi test, in presenza di un esame neurologico positivo per la presenza di segni di miastenia gravis (ptosi palpebrale, diplopia, debolezza muscolare che peggiora con la contrazione sostenuta dei muscoli), non deve essere assolutamente motivo di esclusione della malattia. Nei casi di miastenia oculare, l’applicazione momentanea di un cubetto di ghiaccio sulla palpebra abbassata è in grado di risolvere rapidamente la ptosi (ice pack test).

La strategia terapeutica della miastenia gravis si propone due obiettivi essenziali che si integrano tra loro:

  • ottimizzare la trasmissione neuromuscolare mediante l’uso di farmaci in grado di aumentare i livelli di acetilcolina a livello della fessura intersinaptica della GNM (anticolinesterasici);
  • ridurre o neutralizzare le conseguenze della risposta autoimmune, attraverso l’utilizzo di varie opzioni terapeutiche quali cortisonici, immunosoppressori, timectomia (ovvero rimozione chirurgica del timo iperplastico o del timoma), plasmaferesi e immunoglobuline per via endovenosa.

In questi ultimi anni plasmaferesi e immunoglobuline hanno modificato, in particolari condizioni, la storia naturale della malattia, consentendo la rapida risoluzione di alcuni stati critici (crisi miastenica) che prima rappresentavano la condizione più invalidante e pericolosa per questi pazienti. La plasmaferesi, che viene effettuata in ospedale e consiste in una sorta di filtraggio del sangue con eliminazione di autoanticorpi e molecole infiammatorie in grado di danneggiare la GNM, è efficace nel 70-80% dei casi ma in modo temporaneo; viene perciò raccomandata per procedure d’emergenza, in particolari condizioni critiche (insufficienza respiratoria). La somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa ad alte dosi rappresenta una valida alternativa, con indicazioni ed efficacia pressoché simili nelle fasi acute della malattia. Gli effetti sono, in alcuni casi, più duraturi e tali da giustificarne l’uso anche in cronico, in somministrazioni cicliche, o per consentire la riduzione delle terapie immunosoppressive di base, soprattutto quelle a base di cortisonici. Il 5-15% dei pazienti con miastenia gravis senza anticorpi anti-AChR presentano anticorpi ematici diretti contro i recettori muscolari della tirosina chinasi (MUSK), proteina localizzata a livello della giunzione neuromuscolare, che svolge un ruolo importante nell’aggregazione dei recettori dell’acetilcolina. In questi casi sono predominanti, dal punto di vista clinico, il coinvolgimento dei muscoli facciali, della masticazione e della deglutizione, e l’evidenza di assottigliamento della lingua e capo cadente, in assenza di alterazioni del timo. Questa forma di miastenia gravis non risponde al trattamento con gli anticolinesterasici, bensì ai cortisonici, agli immunosoppressori e al rituximab.

La sindrome di Lambert-Eaton (LEMS) è una rara malattia autoimmune da anticorpi diretti contro i canali del potassio, localizzati a livello del nervo terminale della GNM, con conseguente riduzione del rilascio di acetilcolina. Ha una frequenza di 2-3 casi per 1.000.000. Circa il 40% di pazienti con LEMS presenta in associazione una neoplasia polmonare o della mammella, della prostata o del sangue; negli altri casi le cause dell’alterazione del sistema immunitario non sono note e la malattia ha un decorso e una prognosi favorevoli. Dal punto di vista clinico sono presenti debolezza muscolare degli arti, soprattutto inferiori, disturbi vegetativi (bocca asciutta, disfunzione erettile, stipsi), assenza dei riflessi all’esame neurologico. Dal punto di vista diagnostico, a differenza dei casi di miastenia gravis, all’esame elettrofisiologico si rileva un incremento del potenziale d’azione muscolare dopo stimolazione ripetitiva ad alta frequenza. La terapia consiste nella rimozione chirurgica della neoplasia nei casi associati a tumore, nella somministrazione di 3-4 diaminopiridina fosfato e immunosoppressori, oltre a plasmaferesi e immunoglobuline per via endovenosa.

Conclusioni

La miastenia gravis è una malattia rara che si manifesta in modo variabile e con un andamento generalmente progressivo nel tempo (cronico). È caratterizzata da debolezza muscolare, che peggiora nell’arco della giornata (andamento fluttuante) in rapporto ad attività muscolari sostenute e migliora con il riposo. Di solito all’inizio si manifesta con disturbi della vista, descritti soprattutto come “vedere doppio” e con l’abbassamento di una o entrambe le palpebre. Altri sintomi frequenti sono costituiti dalla difficoltà a masticare e ingoiare e, talvolta, da una debolezza diffusa di più muscoli. Nei casi più gravi possono comparire anche disturbi respiratori. I sintomi della malattia vengono molto frequentemente confusi con quelle di altre forme di patologie organiche, dall’anemia alla neoplasia, o psicosomatiche (depressione, nevrosi, isteria). I disturbi psichici sono sicuramente quelli a cui più spesso vengono addebitati i disturbi lamentati dal paziente colpito da miastenia. Soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, in cui la sintomatologia è fluttuante e tutti gli esami ematochimici di routine sono nella norma, è abbastanza frequente che il paziente venga considerato affetto da depressione o ansia e trattato incongruamente con farmaci ansiolitici e/o antidepressivi, in grado di aggravare i sintomi miastenici.

Consigli pratici

La miastenia gravis presenta spesso fluttuazioni spontanee o conseguenti agli effetti delle terapie, che possono richiedere modifiche anche frequenti dei protocolli terapeutici; occorre in molti casi individualizzare i dosaggi farmacologici utili nel singolo paziente e attuare un attento monitoraggio dei possibili eventi avversi legati ai trattamenti (insonnia, aumento di peso, dolori addominali, ulcera gastrica, rialzo della pressione arteriosa, diabete mellito o un peggioramento della glicemia in pazienti diabetici, aritmie, osteoporosi e a lungo andare cataratta da cortisonici; infezioni, riduzione dei globuli bianchi, aumentato rischio neoplastico da immunosoppressori). I pazienti devono effettuare periodicamente il controllo degli esami ematochimici di routine, la misurazione della pressione arteriosa sistemica e oculare, della glicemia e sottoporsi ciclicamente a densitometria ossea. La somministrazione di alcuni integratori è particolarmente necessaria, soprattutto in corso di terapia cortisonica, quali sali di potassio, vitamina E ad alte dosi e vitamina D. Numerosi sono i farmaci o le sostanze controindicati o da usare con cautela nei pazienti miastenici quali chinino, chinidina, barbiturici, morfina e tranquillanti maggiori, magnesio, alcuni antibiotici (ampicillina, aminoglicosidi, tetracicline, colistina, ciprofloxacina), sedativi per la tosse, calcio-antagonisti, miorilassanti, antiepilettici, interferoni, liquirizia, contraccettivi e mezzi di contrasto iodati.

Salvatore Cottone - UOC Neurologia – Centro Sclerosi Multipla, AOOR Villa Sofia-Cervello, Palermo

Bibliografia di riferimento

  • Cavalcante P, Bernasconi P, Mantegazza R. Autoimmune mechanisms in myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 2012;25(5):621-9.
  • Howard JF Jr. Electrodiagnosis of disorders of neuromuscular transmission. Phys Med Rehabil Clin N Am 2013;24(1):169-92.
  • Jaretski A III. Thymectomy for myasthenia gravis. Analysis of the controversies regarding technique and results. Neurology 1997;48(suppl 5):S52-S63.
  • Kumar V, Kaminski HJ. Treatment of myasthenia gravis. Curr Neurol Neurosci Rep 2011;11(1):89-96.
  • Meriggioli MN, Sanders DB. Muscle autoantibodies in myasthenia gravis: beyond diagnosis? Expert Rev Clin Immunol 2012;8(5):427-38.
  • Silvestri NJ, Wolfe GI. Myasthenia gravis. Semin Neurol 2012;32(3):215-26.
  • Titulaer MJ, Wirtz PW, Willems LN, et al. Screening for small-cell lung cancer: a follow-up study of patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Clin Oncol 2008;26(26):4276-81.
  • Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. for the MGTX Stud. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med 2016;375:511-22.