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L’omeostasi glucidica nella sindrome di Turner

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’omeostasi glucidica nella sindrome di Turner

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome di Turner (TS) è una condizione causata da un’alterazione dei cromosomi sessuali che, nella sua forma più grave, conduce alla nascita di bambine affette da una grave forma di bassa statura, evidente dall’età di circa 5 anni, insufficienza ovarica precoce che porta alla impossibilità di progredire nella maturazione puberale e infertilità, alterazioni dell’apparato cardiocircolatorio e renale, predisposizione a diabete, ipotiroidismo e ad alcune neoplasie.

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È ormai accertato che, pur non essendo affette da un deficit di ormone della crescita (GH), è opportuno sottoporre le bambine con TS a un prolungato trattamento con GH, allo scopo di consentire loro di raggiungere una statura adulta accettabile. Il trattamento con ormone della crescita deve essere attuato a dosi farmacologiche e consente, se iniziato in tempo utile, attorno ai 6-7 anni di vita di raggiungere una statura adulta attorno a 150-160 cm.

È stato dimostrato che il GH influenza la regolazione della glicemia attraverso molteplici effetti sulla azione dell’insulina. Il GH aumenta i livelli di lipidi nel sangue, che a loro volta esercitano una inibizione dell’azione dell’insulina sulla captazione del glucosio nei muscoli [1]. Oltre a questa azione periferica, il GH riduce anche la sensibilità all'insulina epatica [2]. A seguito della riduzione della sensibilità all'insulina, il nostro organismo in condizioni normali si difende mediante un aumento compensatorio di secrezione di insulina da parte del pancreas. Quando le cellule beta del pancreas non riescono ad aumentare la secrezione di insulina, come succede nel diabete di tipo 2, si verifica l’iperglicemia [3]. Alcuni studi scientifici hanno valutato le possibili conseguenze negative sulla regolazione glicemica del trattamento con GH in bambini e adulti con deficit di GH (GHD). È stata posta una particolare attenzione ai casi in cui il trattamento con GH sia stato effettuato a dosi farmacologiche e dunque più elevate, come nella sindrome di Turner. Finora sembra che negli adulti e nei bambini con deficit di ormone della crescita accertato, il GH possa causare iperglicemia e diabete solo in pazienti con fattori di rischio preesistenti [4].

In un precedente studio clinico, che riportava i risultati ottenuti in un gruppo di 128 bambini con GHD [5] e in 47 pazienti con TS [6] trattati con GH per una media di 6 anni, non è stata evidenziata la comparsa di alterazioni della regolazione glucidica, in termini sia di iperglicemia sia di resistenza all’insulina. Inoltre è stato dimostrato che nell’animale da laboratorio [7] e nell’uomo [8] il GH potrebbe anche svolgere un’azione positiva sulla secrezione di insulina attraverso un effetto diretto sulla crescita e funzione delle cellule del pancreas.

Il carico orale di glucosio è un classico test endocrinologico che prevede, dopo un digiuno notturno, la somministrazione di uno sciroppo di glucosio, in quantità adeguata al peso del paziente (1,75 g di glucosio/kg di peso corporeo fino a 75 g), allo scopo di saggiare il comportamento della glicemia in condizioni di base e dopo alimentazione. Naturalmente il test è standardizzato e non solo vengono misurati i livelli di glicemia, ma anche quelli corrispondenti di insulinemia di base a intervalli di 30 minuti per circa due ore. Grazie a una serie di equazioni matematiche è possibile correlare i valori ottenuti e ottenere una stima della capacità della regolazione glicemica e dunque della sensibilità insulinica del soggetto esaminato. Nel nostro studio abbiamo applicato le formule per calcolare l’indice HOMA, che misura la resistenza insulinica di base, l’indice IGI, che mostra la capacità delle beta cellule pancreatiche di produrre insulina, e l’ODI (oral disposition index), che deriva dalla combinazione dei due indici precedenti [9]. Qualora un paziente mostri un incremento della resistenza all’insulina o, in altri termini, una minore sensibilità alla sua azione, è necessario che il pancreas aumenti la produzione di insulina a tal punto da superare la resistenza incontrata e mantenere la glicemia normale. Per questo l’indice ODI deriva dalla combinazione dei precedenti (1/HOMA x IGI) ed è un indice di funzionamento della regolazione glicemica dell’individuo.

Pertanto, in considerazione di tutte queste premesse, abbiamo voluto ulteriormente indagare, attraverso l’utilizzo di questi indici metabolici, l'influenza del trattamento con GH sulla sensibilità all'insulina, sulla secrezione di insulina e sulla capacità di adattarsi al cambiamento della sensibilità all'insulina in 104 ragazze con TS durante un follow-up a lungo termine di 7,2 anni (intervallo, da 2,04 a 14,3 anni).

All'inizio dello studio, l'età cronologica media delle pazienti con TS era 9,1 anni; all'ultima visita, l'età cronologica era di 14,4 anni. Le pazienti selezionate per lo studio sono state quelle che frequentavano regolarmente la clinica e avevano aderenza al trattamento. Naturalmente sono state escluse da questo studio quelle in trattamento con farmaci che potessero a loro volta influenzare la glicemia. Il GH è stato somministrato alla dose di 0,33 mg/kg alla settimana, sette giorni su sette: tutte hanno avuto un follow-up auxologico regolare ogni 6 mesi.

Le pazienti si caratterizzavano per una classica monosomia del cromosoma X nel 41% dei casi, mentre le restanti mostravano all’analisi cromosomica alcune alterazioni strutturali del cromosoma X oppure un mosaicismo. In alcuni casi vi erano anomalie cardiache tipiche della TS; 24 pazienti erano in trattamento sostitutivo tiroideo per ipotiroidismo. Nella metà dei casi durante il periodo di studio è stato intrapreso il trattamento estrogenico sostituivo per insufficienza ovarica. In tutte le ragazze con TS, la tolleranza glucidica è stata valutata mediante un carico orale di glucosio (OGTT) prima di iniziare il trattamento con GH e successivamente ogni anno. L’OGTT è stato routinariamente eseguito negli ultimi 20 anni alle pazienti con sindrome di Turner, ma questa pratica è stata recentemente sospesa: ora viene utilizzata una semplice valutazione dei livelli di glucosio e insulina a digiuno, mentre OGTT viene riservato ai casi limite.

Nei vari anni di trattamento con GH non è stata mai evidenziata alcuna differenza importante e statisticamente significativa dei livelli di glicemia. Solo 15 ragazze hanno mostrato intolleranza glucidica, dopo 2 ore dal carico di glucosio, in più di un controllo. Tuttavia, nessuna paziente ha evidenziato valori glicemici maggiori di 200 mg/dl (diabete mellito).

Nel complesso, gli indici di riferimento HOMA, IGI e ODI sono sempre rimasti stabili per tutto il periodo di osservazione .

In particolare, rispetto a quanto accade nella popolazione generale, nelle nostre pazienti con TS trattate con GH non si è assistito a un incremento di IGI in pubertà, evento che normalmente è associato al fisiologico incremento della resistenza insulinica che avviene in questa di fase di maturazione sessuale [10]. Tale fenomeno non è facilmente spiegabile, ma riteniamo che il trattamento con GH, a dosi farmacologiche, possa avere contribuito in modo positivo al superamento dell’insulino-resistenza da esso indotta, attraverso il miglioramento della composizione corporea, come dimostrato da altri autori [11]. In particolare, Wooten et al. [12], in uno studio trasversale che confrontava ragazze con TS trattate e non trattate con GH, avevano chiaramente dimostrato che nelle ragazze trattate con GH l'adiposità, in particolare l’adiposità viscerale, era significativamente inferiore e la tolleranza al glucosio significativamente migliore. L’autore ha suggerito quindi che il miglioramento nella composizione corporea indotta dal trattamento con GH supera l'antagonismo transitorio dell'insulina associato alla somministrazione di GH, in accordo con i nostri risultati.

Il principale risultato di questo studio longitudinale nelle pazienti con TS è rassicurante. Non è stato osservato alcun deterioramento dell'omeostasi del glucosio durante il follow-up, e in particolare nessun nuovo caso di diabete. Questi risultati concordano con quelli di alcuni studi precedenti, che non hanno mostrato alcun peggioramento della tolleranza glucidica durante il trattamento con GH nonostante una relativa insulino-resistenza [13-15]. Una corretta valutazione della funzione delle beta cellule si basa sulla quantificazione della secrezione di insulina in relazione alla sensibilità insulinica: il prodotto tra sensibilità insulinica e la secrezione di insulina è l’oral disposition index (ODI), indice che riflette l'omeostasi del glucosio di un paziente. Noi abbiamo usato l'OGTT per il calcolo delle variabili descritte, in quanto questo test, che veniva eseguito di routine, era di facile esecuzione rispetto ad altri test. La forza di questo studio retrospettivo risiede nel fatto che le pazienti sono state seguite solo in due Centri e che ogni caso è stato sottoposto a un OGTT ogni anno e per un lungo periodo di tempo; questo sarebbe molto difficile da eseguire oggigiorno. La debolezza dello studio riguarda il ridotto numero di ragazze con TS disponibile per l'analisi finale. Questo sicuramente ha diminuito il potere dello studio. Tuttavia, pensiamo che le nostre conclusioni non sarebbero state diverse anche con un numero più alto di pazienti, perché in uno studio simile e recente eseguito in bambini con GHD non abbiamo trovato alcuna alterazione di IGI o ODI. Anzi, è stato osservato un miglioramento di questi indici dopo 6 anni di trattamento [16].

In conclusione, questo studio, pur confermando ulteriormente che il trattamento con GH nelle ragazze con TS non induce alterazioni significative sulla sensibilità all'insulina, suggerisce che, dopo una valutazione iniziale, è inutile testare regolarmente la tolleranza al glucosio in queste pazienti. Sulla base di tali scoperte, da un punto di vista pratico, pensiamo che sia sufficiente la valutazione annuale della glicemia e dell’emoglobina glicosilata e che l’OGTT deve essere eseguito solo in casi limite. Questo approccio comporterebbe una sostanziale riduzione delle spese senza abbassare la qualità delle cure.

Giorgio Radetti - Marienklinik, Bolzano

Bibliografia

  1. Segerlantz M, Bramnert M, Manhem P, et al. Inhibition of the rise in FFA by Acipimox partially prevents GHinduced insulin resistance in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(12):5813-8.
  2. Møller N, Jørgensen JO. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocr Rev 2009;30(2):152-77.
  3. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999;104(6):787-94.
  4. Child CJ, Zimmermann AG, Scott RS, et al; GeNeSIS International Advisory Board. Prevalence and incidence of diabetes mellitus in GH-treated children and adolescents: analysis from the GeNeSIS observational research program. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(6):E1025-E1034.
  5. Radetti G, Pasquino B, Gottardi E, et al. Insulin sensitivity in growth hormone-deficient children: influence of replacement treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61(4):473-7.
  6. Radetti G, Pasquino B, Gottardi E, et al. Insulin sensitivity in Turner’s syndrome: influence of GH treatment. Eur J Endocrinol 2004;151(3):351-4.
  7. 7. Scheinman EJ, Damouni R, Caspi A, et al. The beneficial effect of growth hormone treatment on islet mass in streptozotocin-treated mice. Diabetes Metab Res Rev 2015;31(5):492-9.
  8. Huang Y, Chang Y. Regulation of pancreatic islet beta-cell mass by growth factor and hormone signaling. Prog Mol Biol Transl Sci 2014;121:321-49.
  9. Sjaarda LG, Bacha F, Lee S, et al. Oral disposition index in obese youth from normal to prediabetes to diabetes: relationship to clamp disposition index. J Pediatr 2012;161(1):51-7.
  10. Moran A, Jacobs DR, Jr, Steinberger J, et al. Insulin resistance during puberty: results from clamp studies in 357 children. Diabetes 1999;48(10):2039-44.
  11. Gravholt CH, Naeraa RW, Brixen K, et al. Short-term growth hormone treatment in girls with Turner syndrome decreases fat mass and insulin sensitivity: a randomized, double-blind, placebo-controlled,crossover study. Pediatrics 2002;110(5):889-96.
  12. Wooten N, Bakalov VK, Hill S, Bondy CA. Reduced abdominal adiposity and improved glucose tolerance in growth hormonetreated girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(6):2109-14.
  13. Van Pareren YK, De Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, et al. Effect of discontinuation of long-term growth hormone treatment on carbohydrate metabolism and risk factors for cardiovascular disease in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(12):5442-8.
  14. Sas T, de Muinck Keizer-Schrama S, Aanstoot HJ, Stijnen T, Drop S. Carbohydrate metabolism during growth hormone treatment and after discontinuation of growth hormone treatment in girls with Turner syndrome treated with once or twice daily growth hormone injections. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;52(6):741-7.
  15. van Teunenbroek A, deMuinck Keizer-Schrama SM, et al; Dutch Working Group on Growth Hormone. Carbohydrate and lipid metabolism during various growth hormone dosing regimens in girls with Turner syndrome. Metabolism 1999;48(1):7-14.
  16. Baronio F, Mazzanti L, Girtler Y, et al. The influence of growth hormone treatment on glucose homeostasis in growth hormone-deficient children: a six-year follow-up study. Horm Res Paediatr 2016;86(3):196-200.