Le principali malattie rare della ghiandola surrenale

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Le principali malattie rare della ghiandola surrenale

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il surrene è una ghiandola endocrina posta sul polo superiore di entrambi i reni ed è costituito da una zona periferica, detta corticale, che rappresenta la maggior parte della ghiandola, e da una zona più interna, detta midollare.

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La corticale del surrene è a sua volta suddivisa in tre zone, che dall’esterno all’interno sono la glomerulare, deputata alla secrezione di aldosterone, la fascicolata, che produce cortisolo e la reticolare, che sintetizza androgeni. Infine, la midollare secerne le catecolamine noradrenalina e adrenalina [1].

Ogni zona del surrene può essere influenzata da specifici disordini, cui consegue la produzione eccessiva o deficitaria del/i rispettivo/i ormone/i di competenza. La maggior parte di questi disordini surrenalici sono patologie rare, ovvero con una prevalenza <5/10.000 abitanti. Di seguito riportiamo alcune delle patologie più rilevanti, che, a fronte della rara manifestazione, risultano estremamente complicate da un punto di vista clinico, diagnostico e gestionale [2].

Sindrome di Cushing

La sindrome di Cushing (SC) di origine surrenalica è una patologia endocrina rara, causata da una secrezione autonoma, non-regolata, di ormone cortisolo, con un’incidenza stimata di 0,2-5 casi per milione di persone l’anno e una prevalenza di 39-79 casi per milione di persone. L’età media alla diagnosi è di 41,4 anni, e si manifesta più frequentemente nelle donne, con un rapporto F/M di 3:1 [3].

La SC è dovuta generalmente a lesioni surrenaliche monolaterali, come l’adenoma (una condizione benigna) o il carcinoma surrenalico (patologia ad elevata malignità), che producono autonomamente cortisolo. Sono anche possibili condizioni ancora più rare, come l’iperplasia macronodulare surrenalica ACTH-indipendente, la malattia nodulare pigmentata primaria della corteccia surrenalica (sia come malattia isolata sia come parte del complesso di Carney) e la sindrome di McCune-Albright.

La SC è caratterizzata da una presentazione clinica di segni e sintomi tipici. I pazienti presentano frequentemente obesità centrale con accumulo di tessuto adiposo al tronco, facies lunare e gobba di bufalo. Il cortisolo in eccesso può provocare anche un aumento di peso transitorio, dovuto alla ritenzione di sodio e liquidi ed indurre insulino-resistenza, che può sfociare nel 20% dei casi in un diabete conclamato. La perdita di proteine è causata dagli effetti catabolici del cortisolo sui tessuti periferici, cui consegue una riduzione della componente proteica muscolare (atrofia), con debolezza e astenia marcate (miopatia). Nelle ossa la perdita della matrice proteica e l’aumento dell’attività riassorbitiva possono provocare fratture patologiche, fratture vertebrali da compressione, dolore lombare, cifosi e riduzione della statura. L’ipercalciuria può causare calcoli renali, che si sviluppano in circa il 20% degli individui. La perdita di collagene provoca assottigliamento e indebolimento della cute, con maggior visibilità dei capillari. Inoltre, la perdita del collagene di supporto intorno ai piccoli vasi li rende suscettibili alla rottura, con conseguente facilità a sviluppare ecchimosi, anche a seguito di traumi minori. Infine la cute, sottile e atrofizzata, si danneggia facilmente, andando incontro a ulcerazioni; comune è la presenza di strie rubrae a livello addominale. L’ipertensione arteriosa è causata da una maggior attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico, da un’aumentata attività mineralcorticoide e da una maggiore vasocostrizione. Circa il 50% degli individui presenta alterazioni dello stato mentale, con conseguenti implicazioni, ad esempio, sull’apprendimento e sulla memoria. Queste alterazioni possono variare da irritabilità e depressione, fino a gravi disturbi psichiatrici. Le donne possono presentare sintomi legati all’aumento dei livelli di androgeni surrenalici, come irsutismo, acne e disturbi del ciclo mestruale (oligomenorrea).

La SC porta allo sviluppo di molte comorbilità che sono responsabili sia di un peggioramento della qualità della vita sia di un incremento della mortalità rispetto alla popolazione generale. Tali comorbilità includono una specifica forma di sindrome metabolica, caratterizzata da ipertensione, obesità viscerale, alterazione del metabolismo del glucosio e dislipidemia. Quest’ultima è strettamente associata alla malattia cardiovascolare, la quale insieme al tromboembolismo e ai bassi livelli di potassio, concorrono ad aumentare il rischio cardiovascolare. Un’ulteriore complicanza della SC è l’alterata funzione del sistema immunitario, associata, durante la fase attiva della malattia, a infezioni gravi, spesso di tipo opportunistico. La diminuzione dei livelli di cortisolo durante la fase di remissione potrebbe risultare in una ripresa del sistema immunitario, con il possibile sviluppo di disordini autoimmunitari.

La diagnosi è molto complessa e si fonda sul sospetto clinico, sulla conferma laboratoristica ormonale con prelievi basali e test da stimolo farmacologici, oltre ad esami di diagnostica per immagini.

La terapia è di solito chirurgica e prevede l’asportazione della lesione che produce cortisolo in eccesso. Se la tecnica chirurgica non è adottabile, si può ricorrere a strategie farmacologiche attive sulla produzione del cortisolo [4,5]

Insufficienza corticosurrenalica

L’insufficienza corticosurrenalica (IC) è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da una inadeguata produzione o azione dei glucocorticoidi. In Europa l’incidenza stimata di IC primaria è di 4,4-6 casi per milione di persone all’anno, con un rapporto donne:uomini di 2,5:1 e un’età media alla diagnosi compresa tra 30 e 50 anni [6].

La causa più frequente di insufficienza surrenalica primaria è l’adrenalite autoimmune o morbo di Addison (80-90% dei casi), che può essere isolata o parte di una sindrome poliendocrina autoimmune, cui consegue una distruzione della corteccia surrenalica. I meccanismi immunitari alla base della patologia sono di natura cellulo-mediata, rivolti contro alcune proteine espresse a livello surrenalico. Ulteriori cause di IC comprendono alcune infezioni (tubercolosi, infezioni fungine e HIV), malattie infiltrative (amiloidosi, carcinoma metastatico) ed emorragia surrenalica bilaterale. L’adrenoleucodistrofia e l’adrenomieloneuropatia sono due tipi rari di IC associata al cromosoma X, che provocano sintomi neurologici progressivi associati a ipocortisolismo. Nei bambini, la causa più comune di insufficienza surrenalica è l’iperplasia surrenalica congenita.

I sintomi dell’IC primaria sono principalmente il risultato della riduzione dei livelli di cortisolo e di aldosterone. In presenza di ipocortisolismo, da lieve a moderato, i sintomi di solito iniziano con debolezza e facile affaticabilità, e tendono a peggiorare durante la giornata. Possono verificarsi alterazioni cutanee, tra cui iperpigmentazione (gli elevati livelli di ACTH secondari al deficit di cortisolo inducono la stimolazione dei melanociti) e vitiligine (distruzione autoimmune dei melanociti). La progressione della malattia può essere caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, diarrea ed ipotensione; quest’ultima può portare a shock. La diminuzione della secrezione degli androgeni surrenalici di solito non è clinicamente rilevante negli uomini, mentre le donne possono presentare la perdita di alcune caratteristiche sessuali secondarie, come i peli pubici e ascellari e riduzione della libido [7].

Menzione a parte merita la crisi surrenalica acuta, che può essere la prima presentazione dell’IC. Questa temibile condizione può essere scatenata da alcune tipologie di stress, come infezioni, traumi e interventi chirurgici. Le manifestazioni cliniche includono vomito, dolore addominale, mialgia, dolore articolare, ipotensione grave e shock ipovolemico. La terapia si basa sull’immediata somministrazione endovenosa di idrocortisone e sulla rapida reidratazione.

Il trattamento dell’insufficienza corticosurrenalica prevede la terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi per tutta la vita [8].

Iperaldosteronismo primitivo

L’iperaldosteronismo primitivo (IPA) è la forma più comune di ipertensione secondaria. Rispetto all’ipertensione essenziale, il danno cardiovascolare e quello renale sono più gravi e indipendenti dai livelli di pressione e dalla durata di malattia.

In condizioni fisiologiche, l’aumento dell’aldosterone porta alla soppressione dei livelli di renina plasmatica e di angiotensina II, mentre nell’IPA si ha una secrezione di aldosterone autonoma e indipendente dalla renina. Questo comporta un’aumentata attività mineralcorticoide, con un incremento nel riassorbimento di sodio e nell’escrezione di potassio.

La prevalenza aumenta con l’aumentare della gravità dell’ipertensione, variando dal 2% nei pazienti con ipertensione di grado 1, al 20% in quelli che presentano ipertensione resistente. L’ipokaliemia, associata all’alcalosi metabolica, è presente in meno del 40% dei casi e spesso si associa alle forme più gravi. Il rapporto uomini/donne è pari a 1:1, con un’età media alla diagnosi intorno ai 50 anni, dato verosimilmente da attribuire a un importante ritardo diagnostico [9].

In più del 90% dei casi l’eziologia dell’IPA è da attribuire a un adenoma surrenalico secernente aldosterone, o a un’iperplasia surrenalica bilaterale. Tra le cause più rare troviamo l’iperplasia surrenalica unilaterale, l’iperaldosteronismo familiare (FH I, II e III), l’adenocarcinoma e la secrezione ectopica di aldosterone. La diagnosi differenziale tra i sottotipi è fondamentale per la scelta terapeutica più appropriata.

Lo screening va eseguito in quei pazienti che presentino ipertensione moderata/severa e non controllata, nonostante l’impiego di tre farmaci antipertensivi, di cui uno appartenente alla classe dei diuretici. Altre categorie di pazienti ipertesi che andrebbero sottoposti allo screening sono quelli in cui viene riscontrata ipokaliemia, quelli con incidentaloma surrenalico e anche quelli che hanno familiarità per ipertensione o eventi cerebrovascolari prima dei 40 anni di età. I sintomi più frequentemente riscontrabili sono: crampi muscolari, astenia, cefalea, poliuria e polidipsia. Nei casi più gravi, all’ECG si può rilevare un’onda U prominente, extrasistoli e tachiaritmie.

Il test di screening raccomandato dalle linee guida è la valutazione del rapporto tra i livelli di aldosterone plasmatico e l’attività reninica plasmatica (ARR). Il cut-off più comunemente utilizzato per definire la positività del test di screening è ARR >30 (aldosterone espresso in ng/dl e PRA in ng/ml/h). A seguito della positività di tale indagine bisogna eseguire un test di conferma (test di soppressione con fludrocortisone, carico salino endovenoso/orale o test al captopril) [10].

Per un corretto inquadramento diagnostico è assolutamente mandatoria la sospensione dei farmaci che potrebbero interferire con i risultati del test. È infatti necessario interrompere per 4 settimane gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi e i diuretici risparmiatori di potassio. ACE-inibitori, sartani, inibitori della renina, calcio-antagonisti diidropiridinici, β-bloccanti e α-antagonisti centrali vanno sospesi almeno 2 settimane prima.

Laddove i livelli pressori non consentano un wash-out completo dalla terapia antipertensiva, si possono somministrare farmaci che hanno un impatto minimo sull’asse renina-angiotensina-aldosterone quali verapamil, doxazosina, terazosina, prazosina.

Non avendo a disposizione alcun esame di laboratorio che ci permetta di discernere tra i diversi sottotipi, la diagnosi differenziale viene affidata a tecniche di imaging (TC ad alta risoluzione) o al cateterismo delle vene surrenaliche, che consente di definire la lateralizzazione della produzione di aldosterone.

In caso di adenoma surrenalico aldosterone-secernente, la terapia è chirurgica e consiste nella surrenectomia monolaterale. Nei pazienti con ipersecrezione bilaterale di aldosterone è indicata la terapia medica con farmaci antagonisti dei recettori mineralcorticoidi [11].

Iperplasia surrenalica congenita

L’iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital Adrenal Hyperplasia) è un insieme di quadri clinici a trasmissione autosomico-recessiva, caratterizzati da un’alterata biosintesi di cortisolo per carenze di enzimi chiave nella steroidogenesi surrenalica. Più del 95% dei casi di CAH è dovuto a deficit dell’enzima 21-idrossilasi (21-OH). I casi rimanenti sono secondari a mutazioni riguardanti altri enzimi chiave della steroidogenesi surrenalica: 11β-idrossilasi (11β-OH); 17α-idrossilasi (17α-OH); 3β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (3βHSD2); proteina di regolazione acuta della steroidogenesi (StAR); enzima di clivaggio della catena laterale del colesterolo (SCC); P450 ossidoreduttasi (POR). In base al tipo e alla gravità del blocco sulla steroidogenesi, i pazienti possono presentare varie alterazioni nella sintesi di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni [12].

La CAH da mutazione dell’enzima 21-OH, che come detto è la più comune, si divide in due categorie, le forme classica (in Italia, 1:16000 nati) e non classica. A sua volta la forma classica si divide in due ulteriori sottocategorie, la forma “con perdita di sali” e la forma “virilizzante”.

Molti individui con CAH presentano un aumentato volume delle ghiandole surrenali. Come conseguenza del deficit enzimatico, la via biosintetica è proiettata all’ipersecrezione degli androgeni causando il possibile sviluppo sessuale anomalo nelle femmine affette. Infatti, le femmine che presentano la forma grave o virilizzante dovuta a difetto dell’enzima 21-OH, possono manifestare genitali esterni ambigui o atipici, mentre i maschi, per ovvie ragioni, non presentano questo tipo di manifestazione clinica. Entrambi possono però esprimere altri sintomi, come pubertà precoce ed elevata velocità di crescita con bassa statura finale.

Circa il 75% degli affetti da CAH forma classica presenta anche una insufficiente produzione di aldosterone (forma con perdita di sali), con conseguente disidratazione e ipotensione. Si tratta di una forma grave, che può portare a una profonda astenia, vomito, diarrea e crisi surrenalica. Il restante 25% presenta la forma virilizzante, per cui la produzione di aldosterone è mantenuta.

La CAH non classica è una condizione clinica meno grave e non rappresenta una minaccia per la vita del paziente affetto. Può decorrere in maniera del tutto asintomatica o manifestarsi tardivamente, in genere dall’adolescenza e soprattutto nelle pazienti di sesso femminile. Le adolescenti possono infatti presentare irsutismo (eccesso di peluria in sedi tipiche maschili), acne e cicli mestruali irregolari.

Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità della patologia. Il cardine della terapia nelle forme classiche è quella con glucocorticoidi, a cui si può aggiungere un trattamento sostitutivo con mineralcorticoidi nelle forme “con perdita di sali”. Le donne con iperplasia surrenalica congenita non classica che presentano segni di eccesso di androgeni possono essere trattate efficacemente con ormoni estroprogestinici [13].

Feocromocitoma

Il feocromocitoma è un tumore raro che origina dalle cellule cromaffini secernenti catecolamine, ed è localizzato nella midollare del surrene nel 90% dei casi. Nel restante 10% dei casi ha localizzazione extra-surrenalica, derivando dai gangli delle catene simpatiche di torace e addome (paragangliomi). In caso di localizzazione surrenalica, si stima che nel 10% dei casi esso sia bilaterale e che in meno del 10% abbia un comportamento maligno. Nella maggior parte dei casi, in circa il 90%, ha una manifestazione di tipo sporadico, ma può associarsi anche a malattie di tipo genetico ed ereditario, quali la neurofibromatosi (NF), le neoplasie endocrine multiple (MEN 2A e 2B) e la sindrome di von Hippel-Lindau (VHL). La presentazione del tumore può avvenire a qualunque età e con un’eguale distribuzione di genere. Di solito, quando si manifesta per la prima volta in età giovanile, il feocromocitoma presenta una base genetica di tipo ereditario, mentre nella popolazione anziana è più probabilmente di tipo sporadico [14].

La sintomatologia classica del feocromocitoma è caratterizzata da cefalea, palpitazioni, ansia e sudorazione profusa. La pressione arteriosa può risultare elevata in modo persistente o parossistico. Vi possono essere ulteriori sintomi, non strettamente caratteristici del feocromocitoma, quali manifestazioni gastrointestinali (stipsi, nausea, vomito e diarrea), neurologiche (ictus e deficit neurologici dovuti a ipertensione non controllata) e cardiache (infarto, edema polmonare acuto, cardiomiopatia), che possono rendere difficile la diagnosi. Tale diagnosi si basa sulla conferma, alle analisi di laboratorio, dell’eccesso di catecolamine o dei loro metaboliti a livello plasmatico o urinario (metanefrine e acido vanilmandelico), seguita dalla localizzazione anatomica strumentale. Gli esami strumentali di prima scelta per la localizzazione del tumore sono la TC o la RM, mentre in casi particolari, è richiesta la scintigrafia con metaiodobenzilguanidina (MIBG), un analogo della norepinefrina, o la PET con Gallio-68 dotatoc e l’octreoscan.

La terapia di prima scelta del feocromocitoma è chirurgica. Dal momento che il tumore produce catecolamine in eccesso, la fase preoperatoria è caratterizzata da una terapia medica specifica, atta a bloccare gli effetti di queste ultime, per evitare complicanze fatali in fase operatoria. Alternative alla chirurgia sono la terapia ablativa locale mediante crioterapia o radiofrequenze, l’embolizzazione, la chemioterapia, la terapia radiante e la terapia con farmaci a bersaglio molecolare (soprattutto sunitinib). È infine importante l’utilizzo dei cosiddetti farmaci sintomatici, ovvero quelle sostanze che supportano la sintomatologia associata al feocromocitoma, come antipertensivi e regolarizzatori della frequenza cardiaca [15].

Bibliografia

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