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L’associazione di tre farmaci è efficace nei malati di fibrosi cistica nei quali precedenti terapie fallivano

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L’associazione di tre farmaci è efficace nei malati di fibrosi cistica nei quali precedenti terapie fallivano

La prestigiosa rivista New England Journal of Medicine ha pubblicato un articolo che riporta i risultati di uno studio che ha dimostrato l’efficacia dell’associazione fra elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor nelle persone con fibrosi cistica e funzione minima del gene del CFTR a causa della mutazione Phe508del.

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La fibrosi cistica è provocata da mutazioni del gene che programma la sintesi della proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), in italiano regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica e circa il 90% dei malati ha la mutazione Phe508del di almeno una copia del gene CFTR. In uno studio preliminare, che aveva arruolato soggetti eterozigoti per la mutazione Phe508del del gene del CFTR, che è una mutazione alla quale corrisponde una funzione minima del CFTR, il farmaco correttore del CFTR di ultima generazione denominato elexacaftor, associato con tezacaftor e ivacaftor, aveva migliorato la funzione del CFTR e il quadro clinico. Partendo da tale evidenza, Middleton e colleghi hanno eseguito uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per confermare l’efficacia e la sicurezza dell’associazione elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in soggetti di età uguale o superiore a 12 anni, con fibrosi cistica e con il genotipo caratterizzato dalla mutazione Phe508del con funzione minima del CFTR. Le persone arruolate sono state assegnate, secondo uno schema casuale, al trattamento con l’associazione dei tre farmaci o con il placebo per 24 settimane. La variabile principale considerata è stata la modificazione assoluta in percentuale, dal basale alla quarta settimana, del volume di espirazione forzata in un secondo (FEV1). Un totale di 403 soggetti ha ricevuto almeno una dose del trattamento attivo o del placebo. L’associazione elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor ha determinato un miglioramento del FEV1, rispetto al placebo, di 13.8 punti a 4 settimane e di 14.3 punti a 24 settimane. Inoltre, nel gruppo che ha ricevuto l’associazione dei tre farmaci, la frequenza delle recidive di sintomi polmonari è stata più bassa del 63% ed è migliorato sensibilmente un indice comunemente impiegato per registrare la qualità di vita correlata ai sintomi respiratori. Infine, la concentrazione di cloruro nel sudore è stata più bassa di 41.8 mmol per litro. Per tutte le variabili sopra elencate, la differenza fra il gruppo trattato con i prodotti attivi e quello che ha ricevuto placebo è stata significativa per p<0.001. L’associazione elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor è stata generalmente ben tollerata, con un profilo accettabile di effetti collaterali. La maggior parte dei malati che l’ha ricevuta ha presentato eventi avversi lievi o moderati e la frequenza di interruzione dell’assunzione è stata dell’1%.

Nelle conclusioni gli autori hanno sottolineato che l’associazione elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor è stata efficace nelle persone con fibrosi cistica con il genotipo caratterizzato dalla mutazione Phe508del del gene del CFTR, nei quali precedenti terapie con modulatori del CFTR non avevano ottenuto risultati soddisfacenti.                 

Tommaso Sacco

Fonte: Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele; New England Journal of Medicine, 2019 Nov 7;381(19):1809-1819.