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Iposomia nelle sindromi rare

Parere degli esperti

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Iposomia nelle sindromi rare
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Si considera affetto da bassa statura un soggetto con un’altezza inferiore al 3° percentile o con una velocità di crescita inferiore al 25° percentile. E’ importante sottolineare che, nell’esperienza clinica, si parla di ipostaturalismo anche quando un soggetto presenta un’altezza inferiore al 10° percentile. La maggior parte dei bambini che rientra in questi parametri auxologici non presenta però necessariamente una patologia, ma semplici deviazioni dal normale ritmo di crescita. In realtà, con il termine iposomia si definisce un accrescimento inferiore al normale, che spesso si presenta associato a dismorfie, ovvero alterazioni del fenotipo che caratterizzano molte sindromi rare.

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L’ipostaturalismo può essere causato da malattie croniche, ossee, malformative, endocrine, da un ritardo di crescita intrauterina, nonché caratterizzare sindromi genetiche rare come la sindrome di Turner, sindrome di Noonan, sindrome di Laron, sindrome di Prader-Willi.

Sindrome di Turner

La sindrome di Turner è una sindrome cromosomica caratterizzata da bassa statura e disgenesia gonadica. La prevalenza è di 1/2000-1/2500 nate di sesso femminile; nell’85-90% dei casi, a causa della disgenesia gonadica, non si sviluppano o si sviluppano solo parzialmente, i caratteri sessuali secondari, oppure si manifesta una menopausa precoce.

Tale patologia è causata dall’assenza parziale o totale di uno dei due cromosomi sessuali X, con o senza linee cellulari a mosaico. Ciò sembra essere casuale e non legato a condizioni predisponenti materne o paterne. Il 50% di queste sindromi esita in aborti spontanei. Il cariotipo è nel 30-40% dei casi 45,X (monosomia della X completa ed omogenea), nel 60-70% dei casi a mosaico.

La bassa statura è il segno fenotipico più frequente ed è presente nel 95% dei casi. In queste pazienti si osserva un decremento della crescita staturale durante l’infanzia e non si verifica lo spurt accrescitivo puberale, per la mancanza di ormoni sessuali prodotti dall’ovaio. L’età ossea è generalmente ritardata, rispetto all’età cronologica. In età adulta, la statura media è di circa 142.5 cm, circa 20 cm inferiore rispetto alla popolazione femminile di riferimento.  La causa del ritardo di crescita non è nota, ma si pensa che si tratti di un difetto primitivo dell’osso.

Nei soggetti con Sindrome di Turner, l’utilizzo dell’ormone della crescita (GH) determina un buon guadagno staturale e un miglioramento della statura definitiva. Molte delle ragazze trattate con GH superano i 150 cm, ponendosi nel range di normalità. La terapia con GH va proseguita fino al raggiungimento della statura definitiva e necessita di regolari controlli clinici, laboratoristici ed endocrinologici. All’età della pubertà se non compaiono segni spontanei e’ consigliato l'utilizzo di terapia sostitutiva estrogenica, per garantire lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e per mantenere una buona integrità tessutale e ossea.

Sindrome di Noonan

La sindrome di Noonan è una patologia trasmessa con modalità autosomica dominante. Si verifica in circa 1:1000-2500 nati vivi.

In circa il 50% dei soggetti affetti, il difetto genico di base è rappresentato da una mutazione puntiforme del gene PTPN11, localizzato a livello del braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1).

L’accrescimento prenatale è nella norma, quello postnatale è solitamente inferiore. La bassa statura è il maggior segno distintivo della sindrome di Noonan e la statura finale è di circa 162 cm nei maschi e 153 cm nelle femmine. In alcuni soggetti con deficit di GH associato, è possibile attuare la terapia sostitutiva.

Lo sviluppo intellettivo si dimostra generalmente normale o solo lievemente ritardato: solo l'11% dei soggetti affetti necessita di un programma educativo personalizzato. Il fenotipo clinico tende ad attenuarsi nel corso degli anni e in alcuni casi è difficilmente riconoscibile in età adulta.

La S. di Turnerentra in diagnosi differenziale con la sindrome di Noonan, dove sono presenti sia la bassa statura sia alcune caratteristiche fenotipiche sovrapponibili, quali l'impianto dei capelli e lo pterigio del collo. In tale condizione non sono comunque presenti anomalie cromosomiche del cromosoma X ed anche i maschi possono esserne affetti.

Sindrome di Laron

La sindrome di Laron è una malattia congenita, a trasmissione autosomica recessiva, descritta in più di 250 casi. I due sessi sono interessati in uguale misura. La malattia è dovuta alle mutazioni del gene GHR (5p14-p12) che causano una diminuzione dei livelli della proteina legante l'ormone della crescita e una produzione anomala del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1). La crescita intrauterina e i parametri auxologici alla nascita sono inferiori alla norma. La crescita postnatale è rallentata e di solito sproporzionata, con un'età ossea ritardata; la statura adulta varia da -3 a -12 deviazioni standard. La bassa statura che caratterizza tale sindrome, è associata a livelli normali o elevati del GH e livelli bassi dell’IGF-1, che non aumentano dopo somministrazione di GH esogeno. È necessario effettuare indagini genetiche per ottenere una diagnosi eziologica precisa. Le diagnosi differenziali si pongono con il deficit grave dell'ormone della crescita (GHD) ed il ritardo della crescita da resistenza all'IGF-1

Sindrome di Prader-Willi

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia rara, con un’ incidenza stimata di 1:30.000 nati vivi, dovuta all’assenza di espressione dei geni localizzati nella regione critica q11-q13 del cromosoma 15 di origine paterna. La PWS compare nella maggioranza dei casi sporadicamente.

Circa il 70% dei pazienti presenta una delezione (DEL) interstiziale nella regione 15q11.2-q13 dell’allele paterno. Una disomia uniparentale materna (UPD) può essere dimostrata nel 20-25% dei casi; mentre nel 2-5% dei casi si riscontra un difetto (mutazione/microdelezione) a livello dell’imprinting center (IC). Altri casi molto rari sono conseguenti a traslocazioni e duplicazioni.

Molte delle manifestazioni cliniche (deficit staturale, ipogonadismo, obesità) sono da ricollegarsi ad un’ alterazione della funzione ipotalamica.

Il neonato è di lunghezza generalmente normale, mentre in prima-seconda infanzia e in occasione della pubertà si assiste a una progressiva diminuzione della velocità di crescita, venendo a mancare il fisiologico spurt accrescitivo.

In entrambi i sessi si osserva un quadro d’ipogonadismo. Lo sviluppo puberale nella maggioranza dei bambini PWS è spesso ritardato o incompleto: nella femmina si rileva spesso amenorrea primaria od un menarca tardivo a cui segue oligomenorrea eo amenorrea secondaria, mentre il maschio presenta testicoli ipotrofici. Il deficit gonadico gioca un ruolo importante nel determinare uno sviluppo precoce di osteoporosi.

L’adrenarca precoce e l’iposurrenalismo secondario possono essere presenti nei soggetti con PWS .

La PWS rappresenta la più frequente forma di obesità su base genetica nota. L’assetto ponderale ha un andamento peculiare: il peso neonatale è lievemente ridotto e la crescita è gravemente ritardata nei primi 12-24 mesi di vita. Dopo i 2-3 anni, e prima dei 6 anni, si manifesta una spiccata iperfagia associata ad una riduzione del senso di sazietà che comporta un’obesità ingravescente che coinvolge il tronco e le parti prossimali degli arti, accentuando la sproporzione con le mani e i piedi di dimensioni ridotte (acromicria).

L’accumulo di grasso è associato ad una riduzione della massa magra, a cui consegue una riduzione del dispendio energetico e quindi ad un’ulteriore tendenza ad accumulare peso.

I dismorfismi facciali, il ridotto diametro delle vie aeree (peggiorato da ipotonia del faringe, concomitanti infezioni delle prime vie aeree e/o diatesi allergica) e l’ipertrofia adenotonsillare contribuiscono insieme con l’obesità a determinare problemi respiratori periferici e centrali.

In tutti i casi in cui si sospetti una Sindrome di Prader-Willi o ci si trovi di fronte ad un neonato ipotonico con suzione ipovalida, criptorchidismo e/o note dismorfiche tipiche, i primi test genetici da richiedere sono il cariotipo ad alta risoluzione ed il test di metilazione. Se normali, si può escludere la Sindrome di Prader-Willi. Se il test di metilazione è patologico si ha la conferma della diagnosi di PWS e si può procedere con altri test citogenetici/molecolari per determinarne la forma specifica.

La terapia con GH nei soggetti con PWS svolge la sua più importante funzione in età evolutiva, promuovendo l’accrescimento ed esercitando una serie complessa di effetti sul metabolismo corporeo: una riduzione della massa grassa per effetto adipolitico del GH stesso ed un aumento della massa magra, da attribuire sia all’effetto anabolizzante del GH, sia all’incremento dell’attività fisica e della forza muscolare consentito dalla stessa terapia. Tale terapia deve essere iniziata al più presto, possibilmente entro il primo anno di età ed è necessario che il paziente sia monitorato con un follow-up clinico, laboratoristico e strumentale.

Conclusioni

Le cause d’iposomia sono molteplici, per cui l’approccio diagnostico prevede un’accurata esecuzione di anamnesi, esame clinico, e valutazione auxologica, con attento utilizzo degli esami di laboratorio e strumentali

La gestione del paziente con sindrome rara deve essere multidisciplinare, impostando un buon programma terapeutico e coinvolgendo più specialisti: pediatra, endocrinologo, neurologo, ortopedico, otorinolaringoiatra, psichiatra, psicologo, educatori, fisioterapisti e logopedisti.

Dott.ssa Benedetta Moscuzza - I.R.C.S. Oasi Maria SS. –Troina (EN)

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