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Effetti metabolici e tollerabilità della metformina nella Sindrome di Li-Fraumeni

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Effetti metabolici e tollerabilità della metformina nella Sindrome di Li-Fraumeni

Una ricerca eseguita negli Stati Uniti ha valutato gli effetti sul metabolismo e la sicurezza di impiego della metformina in persone con la Sindrome di Li-Fraumeni. I risultati hanno indicato che la metformina ha una buona tollerabilità e sopprime la funzione dei mitocondri delle cellule del fegato, come previsto in questi soggetti.

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La Sindrome di Li-Fraumeni crea una predisposizione allo sviluppo di tumori e si trasmette in maniera autosomica dominate, con una elevata penetranza. Le neoplasie che si osservano più spesso sono i sarcomi e quelle della mammella, del cervello e della corteccia surrenale. Una frequenza di tumori del 50% si osserva a 31 anni per le femmine e a 46 anni nei maschi. All’età di 70 anni è del 100% in ambedue i sessi. Nelle persone affette dalla Sindrome si attivano protocolli di sorveglianza molto serrata, per individuare precocemente le neoplasie con esami strumentali e di laboratorio, ma non sono stati definiti approcci efficaci per la prevenzione del cancro. Un numero crescente di ricerche ha dimostrato che, in un’elevata percentuale di soggetti affetti dalla Sindrome, si osserva una mutazione del gene TP53. Questo gene serve a produrre la proteina P53, che ha numerose funzioni. La principale è quella di prevenire i tumori, sopprimendo alcuni dei meccanismi alla base del loro sviluppo. Altre funzioni consistono nella regolazione di meccanismi come la glicolisi, la metabolizzazione di glutammina e grassi e lo smaltimento dei radicali liberi. Oltre quindi a proteggere l’integrità del genoma della cellula il gene TP53 regola il DNA del genoma dei mitocondri. Le mutazioni del gene TP53, oltre a impedire la normale funzione di protezione dai tumori, possono modificare gli effetti dello stress ossidativo e le attività metaboliche dei mitocondri. La metformina è indicata nella cura del diabete di tipo 2 ma, in alcune ricerche, ha dimostrato un’azione di prevenzione dei tumori. Tale effetto potrebbe essere correlato alla riduzione dell’iperglicemia, ma anche all’influenza che esercita sul metabolismo e sulla secrezione di alcuni ormoni. Sulla base di queste conoscenze, Walcott e colleghi hanno valutato tollerabilità ed effetti metabolici della metformina in persone con la Sindrome di Li-Fraumeni, non affette da diabete. Tutti avevano la variante del gene TP53 caratteristica della Sindrome e hanno assunto la metformina per 14 settimane. Su campioni di sangue sono state misurate le concentrazioni dell’insulina, della proteina 3 legante il fattore di crescita simil-insulinico (IGFBP-3) e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). Inoltre, la funzione dei mitocondri delle cellule del fegato è stata valutata misurando il carbonio 13 (13C) presente nell’anidride carbonica espirata dopo l’ingestione di metionina marcata con 13C. Infine, sono stati misurati i cambiamenti del metaboloma nel siero. Sono stati arruolati 26 soggetti, 20 femmine e 6 maschi. L’effetto indesiderato più frequente dell’assunzione della metformina è stata la diarrea (50.0%), seguita dalla nausea (46.2%). Non si è verificata acidosi lattica e non si sono rilevate modificazioni della glicemia a digiuno. La metformina ha soppresso, in maniera statisticamente significativa (p=0.001), la quantità media del 13C espirato. Le concentrazioni medie nel sangue di IGFBP-3 e IGF-1 sono state significativamente ridotte (p=0.02) dalla somministrazione del farmaco e sono aumentate le concentrazioni dei metaboliti dei lipidi e degli aminoacidi a catena ramificata.

Nelle conclusioni gli autori hanno sottolineato che la metformina è risultata ben tollerata nelle persone con la Sindrome di Li-Fraumeni e che ha indotto una soppressione della funzione dei mitocondri delle cellule del fegato e altre modificazioni del metabolismo, che potrebbero favorire una riduzione del rischio di sviluppare tumori. Walcott e colleghi hanno aggiunto che questi riscontri supportano l’esecuzione di una ricerca mirata a valutare, su più ampia scala, questo effetto della metformina.                     

Tommaso Sacco

Fonte: Pilot Study Assessing Tolerability and Metabolic Effects of Metformin in Patients With Li-Fraumeni Syndrome; JNCI Cancer Spectrum (2020) 4(6): pkaa063.