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Distrofia muscolare di Duchenne: dalla genetica alle cure

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Distrofia muscolare di Duchenne: dalla genetica alle cure

Un articolo fa il punto sulle future cure per la distrofia muscolare di Duchenne e di un altro tipo di distrofia muscolare, definita di Becker, basate sulle conoscenze di genetica acquisite su queste due patologie.

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La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia correlata al cromosoma X, che provoca alterazioni ai muscoli dovute a mutazioni del gene denominato DMD. Tale gene programma la sintesi di una proteina, chiamata distrofina, presente nel sarcolemma, il complesso di membrane che avvolge le fibre dei muscoli. Nella distrofia muscolare di Duchenne la distrofina manca del tutto per l’impossibilità di copiare dal gene il codice che ne permetterebbe la sintesi. La distrofia muscolare di Becker si verifica per mutazioni che non impediscono la produzione di distrofina, ma che determinano la sintesi di una versione alterata della proteina. Ad oggi sono stati sviluppati diversi approcci per curare la malattia di Duchenne, ma i suoi meccanismi di sviluppo sono molto complessi, nonostante la sua causa possa essere ricondotta alla mutazione di un singolo gene. Inoltre, la distrofina è non è presente solo nel muscolo scheletrico, ma anche nel tessuto muscolare che costituisce il cuore e in quello contenuto nelle pareti dei vasi sanguigni e dell’intestino e anche nel tessuto nervoso. Data la grande diffusione della proteina nell’organismo e il suo coinvolgimento nella funzione di tanti organi e apparati diversi, la soluzione ideale sarebbe quella di ristabilire, quando manca, o migliorare, quando è alterata, l’espressione della distrofina. Fra le soluzioni proposte per raggiungere questi obiettivi, ci sono quelle di far trasportare da virus, opportunamente selezionati, tratti di DNA che sostituiscano quelli mutati che sono all’origine della malattia. Un altro approccio in corso di valutazione è quello denominato “exon-skipping”, traducibile in italiano in “salto dell’esone”. Per l’exon-skipping si usano piccole molecole di RNA che si legano a porzioni di geni definite esoni. In particolare, l’exon-skipping studiato per la cura della distrofia muscolare di Duchenne si propone di escludere, dalla codificazione dell’RNA messaggero necessario per produrre la distrofina, gli esoni mutati del gene DMD. In questo modo si crea un RNA messaggero perfettamente funzionante che, a sua volta, permette la produzione della distrofina fisiologica.

Nell’articolo di Akinori Nakamura si descrivono i principi generali delle diverse terapie genetiche e si riportano i risultati raccolti nelle ricerche eseguite su modelli animali e negli studi clinici. Alcune di queste prove hanno dimostrato un aumento significativo dell’espressione della distrofina e il miglioramento di alcune variabili cliniche. Restano tuttora da risolvere alcuni problemi, come quello della durata dell’effetto dei diversi approcci, ma si nutrono fondate speranze nella traduzione in clinica di queste linee di ricerca in cure per le persone con distrofia muscolare di Duchenne.

Tommaso Sacco

Fonte: Mutation-Based Therapeutic Strategies for Duchenne Muscular Dystrophy: From Genetic Diagnosis to Therapy; Journal of Personalized Medicine, 2019, 9, 16.