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Accrescimento e pubertà in bambini con artrite idiopatica giovanile

Parere degli esperti |time pubblicato il
Accrescimento e pubertà in bambini con artrite idiopatica giovanile

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L'artrite idiopatica giovanile (AIG) è una delle malattie croniche più frequenti in età pediatrica, con un'incidenza annuale di 2-20 casi su 100.000 e una prevalenza di 16-150 casi su 100.000. La definizione di AIG comprende un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da artrite di origine sconosciuta che esordisce entro i 16 anni di vita e dura più di 6 settimane. Secondo l'International League of Associations for Rheumatology Classification (ILAR), sono stati identificati sette sottotipi di AIG, che differiscono per età d’insorgenza, modalità di presentazione, segni e sintomi clinici, background genetico e prognosi: 1) AIG sistemica, 2) AIG oligoarticolare, 3) AIG poliarticolare positiva al fattore reumatoide (FR), 4) AIG poliarticolare FR-negativa, 5) artrite psoriasica, 6) artrite correlata a entesite, 7) artrite indifferenziata.

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Ogni sottogruppo di malattia è associato a differenti gradi di gravità e a diverse complicanze che possono causare disabilità a breve o a lungo termine e ridurre la qualità della vita. Tra queste, i disturbi dell’accrescimento e della pubertà hanno un importante ruolo. Come è noto, le condizioni caratterizzate da infiammazioni croniche sono spesso associate a problemi di accrescimento che possono variare da una lieve riduzione della velocità di crescita a gravi forme di bassa statura. La prevalenza della bassa statura nell'AIG varia dal 10,4% nei bambini con malattia poliarticolare al 41% dei pazienti con la forma sistemica, mentre l'oligoartrite è per lo più associata a un'eccessiva crescita ossea localizzata all'arto colpito rispetto al controlaterale, che porta allo sviluppo di dismetria degli arti. La patogenesi dei disturbi dell’accrescimento è multifattoriale e comprende il ruolo dell'infiammazione cronica, della terapia steroidea ad alte dosi, della denutrizione, delle alterazioni della composizione corporea e del ritardo dell'inizio puberale o della lenta progressione della pubertà. Nei bambini con AIG l’accrescimento è inoltre influenzato dall’attività degli steroidi sessuali, degli ormoni tiroidei, del PTH e dei metaboliti della vitamina D. Tutti questi fattori possono esercitare un effetto sistemico sull'asse GH-IGF-1 e sull'asse GnRH-gonadotropine-gonadi oppure un'influenza locale sull’omeostasi e sulla funzione della cartilagine di accrescimento.

Sebbene siano attualmente disponibili nuove opzioni terapeutiche per controllare l’infiammazione, il 10-20% dei pazienti con forme gravi di malattia mostra un continuo deterioramento della crescita, che determina una bassa statura finale. Inoltre, la pubertà ritardata è associata a una riduzione del picco di massa ossea con possibilità di fragilità ossea concomitante o futura. Il monitoraggio della pubertà e della salute ossea, infatti, è essenziale per una completa valutazione della salute degli adolescenti con AIG. Nei bambini con AIG, si raccomanda una valutazione periodica della crescita lineare e della fase puberale ogni 6 mesi dall'età di 9 anni. L'impatto della terapia con GH ricombinante (rhGH) nei bambini con AIG non è ancora chiaro, ma è stato dimostrato che se l’rhGH viene somministrato ad alte dosi in pazienti sottoposti a terapia biologica, con ridotto stato di infiammazione e al termine di un’eventuale terapia steroidea, è in grado di favorire un'accelerazione della crescita prepuberale, paragonabile alla risposta di “catch-up growth” che si osserva nei pazienti con deficit di GH.

Regolazione sistemica e locale della crescita lineare

La crescita ossea lineare avviene nella cartilagine di accrescimento grazie a un fenomeno di condrogenesi e successivo rimodellamento della cartilagine in tessuto osseo, un processo chiamato ossificazione endocondrale. L'ormone della crescita (GH) e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) sono importanti stimolatori della crescita ossea longitudinale. Secondo l'“ipotesi della somatomedina”, il GH esercita la sua attività attraverso l'IGF-1 di derivazione epatica che regola la proliferazione, il differenziamento e l'apoptosi di molti tipi di cellule. Il GH si lega a due specifici recettori (GHR) sulla superficie cellulare, provocando un processo di dimerizzazione e attivando una serie di altre molecole di segnalazione, come la fosfatidil-inositolo-3-chinasi (PI3K), le MAP chinasi (MAPK), l’insulin receptor substrate (IRS), la proteina chinasi C (PKC), le signal transducer and activator of transcription (STAT) ecc. Le proteine di legame del GH (GH binding proteins, GHBP) sono proteolizzate dal recettore posto sulla superficie cellulare e rappresentano importanti regolatori della biodisponibilità del GH. Il GH agisce anche direttamente a livello della cartilagine di accrescimento, stimolando il reclutamento di condrociti a riposo che entrano nello stato proliferativo, con conseguente aumento della produzione locale di IGF-1, che stimola la proliferazione e l'ipertrofia dei condrociti attraverso un meccanismo autocrino/paracrino (“dual effector hypothesis”). A livello sistemico, sei proteine leganti l'IGF-1 (IGF binding protein, IGFBP), la subunità acido-labile (SLA) e il recettore del mannosio-6-fosfato (IGFR-2) sono i principali regolatori della biodisponibilità dell'IGF-1. Uno studio su un modello murino knock-in, caratterizzato da bassi livelli di IGF-1 totale dovuti all’aumentata formazione di complessi con le IGFBP, ha mostrato una dimensione corporea dell’animale significativamente maggiore, sottolineando il ruolo dei livelli di IGF-1 libero sulla regolazione della crescita.

Effetti sistemici e locali dell’infiammazione sulla crescita lineare

L'infiammazione è caratterizzata dall'attivazione di diverse cellule immunitarie con la produzione di citochine, chemochine, interleuchine (IL) e interferoni (IFN), che attivano il riassorbimento osseo e inibiscono la formazione ossea a livello sistemico e/o locale. Come è noto, il GH e l’IGF-1 sono i più importanti regolatori della crescita lineare. L'infiammazione cronica può interferire con la funzione dell'asse GH-IGF-1 inducendo una relativa insufficienza di GH, una resistenza all’azione del GH o dell’IGF-1, una down-regulation dei relativi recettori, un’alterazione dell’attività delle IGFBP e quindi della biodisponibilità dell'IGF-1, una compromissione delle vie di segnalazione intracellulari del GH e dell’IGF-1 e della regolazione genica. Infatti, diversi studi in vivo e su modelli animali hanno dimostrato il ruolo delle citochine proinfiammatorie nell'influenzare la crescita nei pazienti con malattie croniche: è stato dimostrato che l’interleuchina-6 (IL-6), l’interleuchina-1β (IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale-α (TNFα) hanno un ruolo predominante nella patogenesi dell'AIG. Livelli elevati di IL-6 si trovano nel siero e nel liquido sinoviale di pazienti con AIG e sono associati all'attività della malattia e ai marker di gravità di laboratorio. Questi pazienti hanno livelli ridotti di IGF-1 circolante, con GH normale. Come già sottolineato, le IGFBP rappresentano importanti regolatori della biodisponibilità di IGF-1. L’IGFBP-3 è prodotto dalle cellule di Kupffer, che esprimono il recettore dell’IL-6, per cui i livelli di IL-6 possono influenzare direttamente la produzione di IGFBP-3 o aumentare la sua proteolisi attraverso la stimolazione della secrezione di proteasi, come le catepsine e le metalloproteinasi (MMP), da parte di vari tipi di cellule. Nell’AIG sistemica, infatti, sono state individuate basse concentrazioni di IGFBP-3, con conseguente riduzione dell'emivita e maggiore clearance dell'IGF-1. Inoltre, l’IL-6 e altre citochine pro-infiammatorie inducono l’attività delle proteine SOCS (suppressor of cytokine signalling), che regolano l’attività del GH: questo potrebbe spiegare la resistenza al GH osservata in molte malattie infiammatorie.

L’IL-6 agisce anche sulla struttura e sulla funzione della cartilagine di accrescimento: essa riduce la formazione di noduli cartilaginei, con un effetto sulle prime fasi di differenziazione dei precursori dei condrociti e diminuisce la sintesi del collagene di tipo II e X e dell'aggrecano, attraverso un effetto sul pathway JAK/STAT. Inoltre, studi in vivo hanno anche dimostrato che la sovraespressione di IL-6 stimola l'osteoclastogenesi, con aumento del riassorbimento osseo e lo sviluppo di osteopenia, riduce l'attività osteoblastica, determina un difetto di ossificazione e diminuisce il tasso di apposizione minerale. L'AIG è caratterizzata da importanti cambiamenti nell'ambiente articolare e la proliferazione delle cellule immunitarie causa ipossia localizzata e riduzione del pH, influenzando così la funzione degli osteoblasti e la mineralizzazione ossea.

Mentre l’IL-6 agisce principalmente tramite meccanismi sistemici sulla funzione del GH, altre citochine, come IL-1β e TNFα, agiscono prevalentemente sulla cartilagine di accrescimento con un effetto additivo: inibiscono la proliferazione dei condrociti e stimolano l’apoptosi delle cellule proliferative, riducendo l'ampiezza dello strato proliferativo della cartilagine di accrescimento e il tasso di ossificazione endocondrale. Le citochine proinfiammatorie possono inoltre alterare la funzione della cartilagine di accrescimento inibendo la segnalazione intracellulare dell'IGF-1. Infine, la sovraespressione di IL-1β riduce i livelli plasmatici di IGF-1 e ALS (acid labile subunit). Alcuni studi hanno anche mostrato un potenziale limitato di recupero della condrogenesi e della crescita ossea longitudinale dopo una prolungata esposizione a citochine proinfiammatorie, spiegando così una maggiore compromissione della crescita nei bambini con periodi più lunghi di sintomi prima della diagnosi e l'inizio della terapia appropriata.

Il ruolo della terapia sull’accrescimento in bambini con AIG

I bambini con AIG, soprattutto quelli con malattia sistemica, spesso necessitano di terapia steroidea sistemica per lunghi periodi. I glucocorticoidi (GC) possono inibire il rilascio pulsatile di GH, ridurre l'espressione dei recettori GH e IGF-1 da parte dei condrociti e compromettere la segnalazione di IGF-1 a livello della cartilagine di accrescimento. I GC riducono inoltre la proliferazione e la differenziazione dei condrociti e ne stimolano l'apoptosi e l’autofagia. Lo sviluppo e l’accrescimento scheletrici sono alterati in modo reversibile durante il trattamento con GC, ma solo nei bambini trattati con steroidi sistemici per più di un anno sono stati segnalati una bassa statura significativa o una deviazione importante dall'altezza target. La ridotta proliferazione cellulare durante il trattamento con steroidi preserva la capacità proliferativa dei condrociti: pertanto, dopo l'interruzione della terapia, i condrociti della cartilagine di accrescimento sono meno senescenti e hanno un maggiore potenziale proliferativo. Questo spiega perché, dopo la remissione di malattia, la crescita spesso accelera oltre il normale tasso di crescita per l'età, un fenomeno chiamato "catch-up growth" (recupero dell’accrescimento) e osservato in molte condizioni associate a ritardo di crescita, come la sindrome di Cushing, la celiachia e l'ipotiroidismo. Tuttavia, il recupero della crescita potrebbe non essere completo dopo l'interruzione della terapia steroidea se l'infiammazione è ancora in corso. Inoltre, è difficile differenziare l'impatto della terapia steroidea e dell'infiammazione incontrollata sulla compromissione dell’accrescimento, anche perché la gravità della malattia è spesso correlata alla probabilità di trattamento con steroidi. Ne deriva che la terapia steroidea può avere un doppio ruolo: può ritardare la crescita nei pazienti con AIG, ma può anche migliorarla, poiché il suo effetto antinfiammatorio può essere positivo soprattutto nei pazienti con malattia sistemica, in cui l'infiammazione attiva e gli alti livelli di IL-6 possono ridurre l’accrescimento.

I dati derivanti dalla letteratura scientifica suggeriscono che un trattamento aggressivo precoce, che aumenti la crescita lineare durante la fase attiva della malattia, potrebbe migliorare l'altezza finale dei pazienti e che il controllo aggressivo dell'infiammazione, piuttosto che il risparmio di GC, potrebbe essere più importante nel breve termine per preservare la crescita normale. D'altra parte, l'effetto positivo del trattamento con steroidi deve essere bilanciato con il rischio di complicanze a lungo termine. Negli ultimi 10-15 anni, nella pratica clinica è stato introdotto l’utilizzo di farmaci immunomodulatori e biologici, con lo scopo di ridurre la dose cumulativa di steroidi da somministrare ai pazienti; inoltre, vi è un crescente utilizzo delle iniezioni intrarticolari di GC che hanno meno effetti collaterali sistemici.

Pubertà e AIG

La pubertà è un processo di transizione critico in cui una complessa serie di cambiamenti ormonali e neurologici si traduce nello sviluppo fisico di adulti sessualmente maturi. Molti fattori esogeni ed endogeni (nutrizione, geni, stato infiammatorio, interferenti endocrini o cambiamenti sociali) possono influenzare in vario modo gli eventi neuroendocrini puberali. Nei bambini con AIG, come in quelli con altre malattie infiammatorie, si riscontrano frequentemente disturbi della pubertà, soprattutto in caso di esordio prepuberale della malattia e decorso infiammatorio cronico grave e prolungato, come nell’AIG sistemica. L'anomalia puberale più frequente descritta in questi pazienti è la pubertà ritardata, ma sono stati segnalati anche una lenta progressione clinica della pubertà, un menarca ritardato isolato nelle ragazze e una diminuzione della durata e dell'intensità della crescita durante la pubertà. Le anomalie nella pubertà possono compromettere il raggiungimento del picco di massa ossea, ridurre la percentuale di massa magra e la crescita lineare e possono anche portare a un disagio psicosociale con riduzione della qualità di vita, che può risultare inferiore in alcuni di questi adolescenti.

Lo stato infiammatorio persistente, la terapia steroidea cronica e l’alterazione della composizione corporea con la cosiddetta “cachessia reumatica” possono avere un impatto su due aspetti del processo puberale che si influenzano reciprocamente: l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico e lo sviluppo scheletrico. La produzione di citochine, in particolare di TNFα, IL-1 e IL-6, ha effetti sull'asse gonadotropinico simili a quelli esercitati sull'asse GH-IGF-1, tramite un’azione a livello del sistema nervoso centrale. Studi su animali hanno mostrato un’efficacia dell’IL-1β nell’inibire il rilascio di LH mediato dall’LHRH, attraverso l’attivazione del sistema oppioide ipotalamico e attraverso una down regulation dell’LHRH-R ipofisario. Mentre IL-1β sembra il più potente inibitore del sistema GnRH-LH, IL-1α e TNFα sono meno efficaci; il ruolo di IL-6 inoltre sembrerebbe marginale.

La somministrazione sistemica di glucocorticoidi, soprattutto se prolungata e iniziata nel periodo prepuberale, contribuisce a provocare l'alterazione dell'asse GnRH-gonadotropine-gonadi, attraverso l'inibizione centrale a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi, la ridotta secrezione di steroidi sessuali da parte delle gonadi e la ridotta sensibilità degli organi agli steroidi sessuali. Studi in vivo su donne adulte e adolescenti affette da altre malattie autoimmuni e trattate con steroidi hanno evidenziato una soppressione della secrezione di LH e un aumento dei livelli di FSH, ipotizzando un effetto sulla funzione gonadica. Il 50% circa del picco di massa ossea viene raggiunto durante la pubertà a causa di un aumento dello spessore corticale osseo e dello stimolo alla mineralizzazione trabecolare, parallelamente a un allargamento della cartilagine di accrescimento. Un ridotto picco di massa ossea può derivare da condizioni cliniche associate ad anomalie puberali o essere direttamente una conseguenza della pubertà ritardata, il che conferma ed evidenzia lo stretto legame tra pubertà e sviluppo dell’osso. Nei pazienti con AIG, la riduzione della massa muscolare, causata dalla malnutrizione e dall'immobilità fisica, riduce la forza sulle linee di carico osseo, stimolo importante per la deposizione della matrice ossea. La somministrazione cronica di steroidi può portare a un bilancio negativo del metabolismo del calcio, attraverso la diminuzione dell'assorbimento intestinale di calcio e l'aumento dell'escrezione urinaria di calcio a livello del tubulo renale. L’attività delle citochine proinfiammatorie, soprattutto del TNFα, l'eccesso di steroidi e la ridotta stimolazione ormonale gonadica dovuta al ritardo puberale agiscono sul sistema NF-KB/RANKL/RANK/osteoprotegerina, alterando l'equilibrio tra attività osteoblastica e apoptosi degli osteoclasti. Pertanto, il ritardo puberale è una ulteriore causa dell’alterato sviluppo osseo nei bambini affetti da AIG.

Gestione dei difetti di accrescimento in bambini con AIG

L’accrescimento dei bambini con AIG può essere migliorato contrastando il processo infiammatorio con l’utilizzo di farmaci immunomodulatori (ad es., metotrexato) e farmaci biologici bloccanti le citochine (ad es., infliximab, etanercept, tocilizumab, anakinra ecc.), tramite un uso minimo efficace di GC e con un'alimentazione ottimale, anche se un terzo dei bambini con AIG continua a crescere lentamente e la riduzione dell'attività della malattia non sembra normalizzare la crescita lineare in questi pazienti. I farmaci biologici possono ridurre l'infiammazione sistemica e favorire un minore utilizzo di corticosteroidi. Alcuni studi hanno dimostrato che l’utilizzo di anti-TNF e di altri biologici sembra migliorare l’accrescimento nei bambini con AIG, pur essendo spesso insufficiente nel ripristinare la normale velocità di crescita, specialmente nelle forme sistemiche e gravi di malattia. L'inizio precoce della terapia biologica e l’attenta selezione del farmaco da utilizzare come primo “step” terapeutico potrebbero aiutare a migliorare l'altezza finale nei pazienti con AIG.

Date le alterazioni dell'asse GH-IGF-1 associate all'infiammazione cronica, l’utilizzo di rhGH potrebbe essere un'opzione terapeutica nei bambini in età prepuberale con malattie croniche (incluse le malattie infiammatorie croniche intestinali) e negli adolescenti con ritardo puberale che continuano a crescere lentamente. Inoltre, nei bambini con AIG grave, la prevalenza del deficit di GH può arrivare fino al 18%. Vari studi hanno esplorato il ruolo della terapia con rhGH in pazienti con JIA e ritardo di accrescimento: studi retrospettivi e prospettici e recenti studi randomizzati controllati (RCT) hanno riportato che la terapia con rhGH in pazienti con AIG può migliorare la velocità di crescita, producendo un'altezza da adulto simile al potenziale genetico target, suggerendo una migliore efficacia con l’utilizzo di alti dosaggi (0,33-0,46 mg/kg/settimana). Tale terapia sembra inoltre efficace nel favorire un miglioramento della composizione corporea, con aumento della percentuale di massa magra e della mineralizzazione ossea. Ci sono ora prove sufficienti per sostenere che l'uso precoce di una dose relativamente alta di rhGH può migliorare l’accrescimento lineare nei bambini con AIG e che l'accelerazione della crescita è associata a un aumento dei livelli sierici di IGF-1 e IGFBP-3, il quale persiste durante la continuazione della terapia, mostrando una sensibilità al GH conservata. Tuttavia, l'impatto della terapia nei pazienti con malattia sistemica e grave non è ancora chiaro: sembra che la presenza di un importante stato infiammatorio diminuisca l'effetto a breve e lungo termine della terapia con rhGH e che il miglioramento della crescita durante la terapia con GH sia correlato negativamente con i marker infiammatori e la dose cumulativa di GC assunti. Va valutato anche il ruolo dello stato puberale del paziente, essendo il potenziale di crescita correlato alla maturità ossea: pertanto, l'età ossea dovrebbe essere sempre considerata.

Il ritardo puberale in pazienti con malattie croniche, come l’AIG, può provocare da una parte una diminuzione della durata e dell'intensità dello scatto di crescita puberale (growth spurt) con conseguente riduzione dell'altezza finale. D’altra parte, però, può essere una risorsa, in quanto può consentire all'adolescente di sfruttare la riserva potenziale di crescita, in caso di raggiungimento di una remissione o di un’attività minima di malattia. L'induzione della pubertà con steroidi sessuali deve essere adeguatamente ponderata dall'endocrinologo pediatra al fine di consentire un adeguato sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie, valutando il potenziale di crescita lineare e la necessità di ottimizzare l'accumulo di massa ossea. Alcuni autori hanno presentato evidenze a lungo termine (fino a 10 anni di follow-up) che l'altezza finale dei pazienti con AIG può essere migliorata con una strategia terapeutica di combinazione ormonale, posticipando l'inizio della pubertà con un analogo del GnRH (triptorelina) fino al raggiungimento di un’adeguata altezza prepuberale o fino a quando il potenziale di crescita prepuberale non è esaurito, e successivamente promuovendo la crescita con l’utilizzo di alte dosi di rhGH. La terapia con rhGH è più efficace se intrapresa in fasi di regressione della malattia e buon controllo dell’infiammazione, nelle quali permette una rilevante accelerazione della crescita prepuberale, paragonabile al catch-up growth che si osserva nei pazienti con deficit di GH. Ne deriva che anche la terapia con rhGH dovrebbe essere una target therapy, adattata al paziente e in base a stadio puberale, età ossea, grado di infiammazione sistemica e trattamento in corso.

Conclusioni

L’accrescimento e lo sviluppo puberale possono essere compromessi (talvolta anche gravemente) in bambini con AIG; l’attenta valutazione della gravità della malattia (in particolare della persistenza dell’infiammazione) da parte del reumatologo pediatra e il monitoraggio di accrescimento e pubertà da parte dell’endocrinologo pediatra possono consentire di ottimizzare e personalizzare il trattamento della AIG nei bambini, individuare tempestivamente eventuali rilevanti rallentamenti dell’accrescimento e consentire un intervento terapeutico atto a migliorare la prognosi staturale di questi giovani pazienti.

Francesco Chiarelli, Giulia Di Donato - Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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