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Causa e meccanismi di sviluppo della Sindrome di Rett

Causa e meccanismi di sviluppo della Sindrome di Rett

Nel 90-95% dei casi alla Sindrome di Rett si rileva una mutazione del gene MECP2 posto sul cromosoma X, della quale sono state individuate oltre 200 possibili varianti. La Sindrome di Rett, quindi, è dovuta all’alterazione di un gene, ma non è quasi mai una malattia ereditaria in quanto, per il 99%, la mutazione del gene MECP2 non è presente nelle cellule dell’organismo dei genitori, ma si verifica, casualmente, nel DNA di uno dei gameti, da loro prodotti, che darà luogo al concepimento. Di solito, ma non sempre, si verifica in particolare nello spermatozoo. Essendo il meccanismo di trasmissione del tutto casuale, la probabilità che genitori che hanno già una figlia con Sindrome di Rett ne abbiano un’altra con la stessa malattia è circa dell’1%. Nei rarissimi casi in cui questa evenienza si verifica, la causa va ricercata in un quadro di mosaicismo del corredo genetico delle cellule dalle quali, nell’ovaio e nel testicolo, si formano i gameti. Sono stati identificati rarissimi casi di Sindrome di Rett che sono stati ereditati da una madre che presenta una “tendenza” all’inattivazione casuale del cromosoma X. Tali casi hanno una forma molto lieve della malattia. La Sindrome di Rett non si rileva nei neonati e nei bambini maschi verosimilmente perché le conseguenze della mutazione del gene MECP2 non permettono lo sviluppo dei feti di sesso maschile. D’altra parte, il gene MECP2 serve a programmare la sintesi di una proteina, denominata proteina di legame metil-CpG 2, che regola l’espressione e l’attività di molti altri geni. La mutazione del gene MECP2 provoca la carenza o la mancanza della proteina da esso codificata e si ripercuote sul funzionamento di tutti gli altri geni che la proteina controlla, che peraltro non sono stati completamente identificati. Si ritiene che la principale conseguenza di queste alterazioni genetiche “a cascata” sia un inadeguato sviluppo del cervello durante la prima parte dell’infanzia. Tornando al fatto che la Sindrome di Rett si rileva solo nelle femmine, il probabile motivo è che nelle femmine ci sono due cromosomi X e, se in uno di essi c’è la mutazione del gene MECP2, c’è comunque il gene MECP2 normale dell’altro cromosoma X. Ciò permette la sopravvivenza del feto e, successivamente, della neonata e della bambina, seppure affetta dalla Sindrome di Rett. Nei maschi invece, essendoci un solo cromosoma X, se questo ha il gene MECP2 mutato, le carenze determinate da tale mutazione non sono in alcun modo compensate e ciò non consente la sopravvivenza del feto.

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Tommaso Sacco

Fonti

  • NORD
  • Rett Syndrome Europe
  • Airett
  • JL Neul e coll. Rett Syndrome: Revised Diagnostic Criteria and Nomenclature. Ann Neurol. 2010 December ; 68(6): 944–950.
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