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Terapia nella Sindrome di Turner

Terapia nella Sindrome di Turner

Nei soggetti con Sindrome di Turner gli studi sulla secrezione dell’ormone dell’accrescimento hanno messo in evidenza che la sua produzione, sia spontanea nel corso di 12 o 24 ore, sia valutata dopo stimolazione farmacologia nei test comunemente usati anche a scopo diagnostico, non presenta differenze rispetto a quanto si osserva nei soggetti non Sindrome di Turner, ed in particolare non appare in rapporto con l’entità del difetto di crescita né con i caratteri dell’anomalia cromosomica. Il riscontro di normali valori di ormone dell’accrescimento (GH) nel plasma delle bambine Sindrome di Turner, e in seguito anche di quelli di somatomedina o IGF-I (“insulin growth factor”) che, prodotto in seguito allo stimolo esercitato dal primo, rappresenta il fattore che a sua volta stimola lo sviluppo della crescita, aveva indotto in un primo tempo a ritenere non indicato il trattamento con questo tipo di ormone per correggere la bassa statura. Del resto lo stesso Turner aveva tentato, per questo scopo, senza successo la somministrazione di estratto di ipofisi nelle sue pazienti; ma, poiché l’impiego di estratti di ipofisi umane venne adottata solo dopo qualche decennio, appare logico pensare che si trattasse di estratto di ipofisi bovina o ovina, privi di efficacia nell’uomo. In seguito, dopo qualche tentativo con l’impiego di ormone umano estrattivo, peraltro senza risultati evidenti anche per la breve durata dei trattamenti, fu nel corso degli anni ’80 che si cominciò ad impiegare l’ormone GH DNA-ricombinante (non estrattivo) in studi organicamente condotti, confrontandone l’efficacia con quella dell’impiego dell’oxandrolone. Le prime indagini mostrarono un’efficacia del trattamento con il guadagno in termini di altezza in età adulta di 8-10 cm. Successivamente, studi condotti in parallelo in Olanda e negli U.S.A., fornirono risultati ancor più positivi con il raggiungimento di altezze in età adulta varianti fra 157.7 e 163.6 cm. Emerse da questi studi che fra i fattori che favorivano una migliore risposta erano il dosaggio impiegato, l’altezza di partenza e l’età di inizio della terapia. Attualmente i criteri per l’impiego del GH nella correzione della bassa statura dei casi di Sindrome di Turner sono ben stabiliti: l’inizio precoce consente di raggiungere rapidamente altezze maggiori già durante l’età prepubere, con il raggiungimento di una velocità di crescita entro i limiti normali. Questo offre il vantaggio di potere iniziare in un’età più adeguata a quella fisiologica il successivo trattamento con estrogeni per indurre la pubertà. Non si esclude l’esistenza di eventuali effetti derivanti da specifiche situazioni genetiche. La dose in genere deve essere superiore a quella usata nel deficit di GH e modulata sulla base della risposta del paziente. Un dosaggio di riferimento è indicato in 0.375 mg di GH per Kg di peso, alla settimana; ma per l’adattamento individuale di esso può aumentare. La finalità è di cercare di raggiungere un’altezza finale superiore ai 150 cm. La necessità di dosi superiori a quelle usate per il deficit di secrezione del GH, insieme alle osservazioni di normale risposta delle concentrazioni plasmatiche dell’ormone agli stimoli usati nei test diagnostici, ha portato a ritenere che il difetto genetico, relativo al gene SHOX, provochi un alterato sviluppo scheletrico con ridotta sensibilità all’azione del GH endogeno. Il trattamento con GH è risultato privo di effetti collaterali importanti. In particolare appare da escludere il timore iniziale che esso possa favorire il rischio di comparsa di diabete insulino-indipendente e complicanze derivanti dalle malformazioni cardiache. E’ tuttavia opportuno un controllo regolare di diversi parametri in corso di terapia; in particolare devono essere dosati ad intervalli regolari i livelli nel sangue dell’IGF1, onde accertarsi che essi rimangano entro i valori considerati normali, anche se ai livelli più alti. Questi controlli sono necessari specialmente nei casi nei quali si adottino dosi di GH particolarmente elevati.

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Allo stato attuale, quindi, il trattamento con GH DNA ricombinante (rGH) rappresenta un efficace mezzo per correggere in misura spesso soddisfacente il deficit della crescita di questi soggetti. Sotto il profilo amministrativo assistenziale nel nostro Paese, la nota 39 AIFA del Ministero della Salute, che fornisce i criteri per autorizzare l’impiego del GH a spese dello Stato, riporta per la Sindrome di Turner un’indicazione diretta all’uso dell’ormone anche in assenza di chiari segni di laboratorio deponenti per deficit di secrezione dell’ormone. Da quanto riportato si pone il quesito di come sia possibile diagnosticare precocemente la Sindrome di Turner in modo da consentire di instaurare il trattamento il più presto possibile. Un’età di inizio ottimale non è stata ancora definita; si parla di un’età dai 2 ai 4 anni. Tutto deriva dalla possibilità di sottoporre precocemente ad adeguate indagini le bambine che mostrino una crescita scarsa, sotto il 3° percentile, anche in assenza di chiari segni di dismorfismo. Poiché ormai nel campo della genetica appare chiara la  sua influenza anche per quanto riguarda la risposta alle terapie, sarà utile l’individuazione di altri geni responsabili del deficit di accrescimento nella Sindrome di Turner anche ai fini di instaurare un trattamento con l’impiego di modelli più mirati.

L’esperienza fin qui condotta sembra dimostrare che  l’impiego del GH consente risultati positivi sull’altezza finale indipendentemente dall’aggiunta di oxandrolone. E’ questo un farmaco steroideo anabolizzante impiegato in particolare negli anni ’60 e ’70 nel trattamento dei difetti di crescita. Esso ebbe inizialmente successo perché a differenza della maggior parte degli altri anabolizzanti ha un bassissimo effetto estrogenico. Queste sostanze vengono infatti trasformate in estrogeni che sono gli ormoni che esercitano il maggiore effetto sulla crescita nel corso dello sviluppo puberale. Essi provocano però un’accelerazione della crescita che determina una rapida saldatura delle estremità delle ossa penalizzante l’altezza finale. Rispetto agli altri steroidi anabolizzanti l’oxandrolone presenta un rischio minore di effetti collaterali. Tuttavia, un'assunzione prolungata influenza il profilo lipidico nel sangue, abbassando il colesterolo buono (HDL) ed aumentando il rischio di patologia cardiovascolare. Sebbene il suo impiego sia ancora ritenuto indicato per la Sindrome di Turner da parte del Ministero della Salute, esso non è più in commercio nel nostro Paese.

L’impiego di estrogeni è il trattamento utile a consentire di correggere il deficit della funzione dell’ovaio. Esso dovrebbe iniziare verso i 13 anni di età e, dopo un periodo di circa sei mesi di terapia esclusiva con estrogeni a dosi crescenti, si associano i progestinici in maniera ciclica. I progestinici possono essere introdotti anche prima qualora si verificasse un flusso emorragico analogo alla mestruazione nel corso della somministrazione di estrogeni. L’associazione degli estrogeni con GH consente l’inizio della terapia sostitutiva estroprogestinica intorno ai tredici anni, evitandone il rinvio per esempio verso i 15 anni come suggerito da qualcuno, poiché non ne risulta influenzato negativamente il raggiungimento dell’altezza finale. La terapia estrogenica, oltre a provocare lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari (seno, utero), svolge un effetto favorevole nei confronti dei problemi psicosociali della ragazza e appare limitare o correggere i deficit cognitivi, quali la memoria verbale e non verbale, e la rapidità dei processi di apprendimento. Esistono vari metodi di somministrazione degli estrogeni. La via orale è quella più comunemente usata. Recenti segnalazioni indicano che la via transdermica, vale a dire con l'impiego di cerotti, sembrerebbe consentire un effetto più rapido dello sviluppo della massa scheletrica e del volume dell’utero.

Dopo l’induzione della pubertà e il completamento dell’accrescimento si ritiene opportuno sospendere il trattamento con GH, ma proseguire con la somministrazione ciclica di estroprogestinici. Essa ha il merito di limitare lo sviluppo dell’osteoporosi, di ridurre il rischio aterosclerotico e di migliorare alcune funzioni cognitive. Il metodo più comunemente usato per gli estrogeni è la somministrazione orale, ma anche la via transdermica, con l’impiego di cerotti, se tollerata al livello cutaneo, appare sempre più diffusa ed indicata nei casi con problemi epatici o elevate concentrazioni di trigliceridi nel sangue. L’uso prolungato di estrogeni richiede comunque un controllo prolungato della funzione epatica e dell’assetto coagulativo. I progestinici somministrati per almeno 10 giorni per ciclo sono necessari per prevenire il rischio di carcinoma dell’endometrio. E’ possibile anche una loro somministrazione continua che impedisca la comparsa periodica del flusso mestruale, ma è un procedimento che necessita ancora di osservazioni sufficientemente prolungate. Il trattamento estroprogestinico appare ormai giustificato fino ai 45 anni, o poco più, età nella quale abitualmente si instaura la menopausa. Questa terapia ha anche il merito di migliorare alcuni aspetti di ordine psicologico, relativi all’autostima e alla capacità di rapporti sociali. Non sembra da escludere, quindi, che qualche effetto positivo in questo senso sia esercitato direttamente dagli estrogeni.

La somministrazione di estrogeni e il trattamento con GH contribuiscono a limitare i problemi relativi al ridotto sviluppo della massa ossea. Utili sono anche l’aggiunta di calcio in associazione al trattamento di induzione della pubertà ed attività fisica, quale la pesistica. Resta ancora non sufficientemente indagata l’utilità dell’impiego di bifosfonati.

Gravidanze con impianto di cellule uovo donate e fertilizzate “in vitro” sono possibili, previo opportuno trattamento preparatorio, in centri particolarmente qualificati e attrezzati allo scopo, e dopo attenta valutazione per eventuali rischi derivanti dalle condizioni cardiache.

I problemi relativi allo sviluppo cognitivo e, in età adulta, le difficoltà di carattere psicosociale richiedono l’intervento di figure professionali qualificate e esperte nello specifico settore. L’efficacia degli interventi è condizionata in larga parte dalla necessità di approfondire i meccanismi che condizionano tali situazioni e soprattutto di identificare il ruolo dei fattori genetici nel loro determinismo.

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