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Quadro Clinico della Sindrome di Turner

Quadro Clinico della Sindrome di Turner

Nella prima descrizione di Turner la sindrome fu definita in base all’associazione di cubito valgo (il gomito permette una deviazione laterale dell’avambraccio per un difetto di sviluppo della testa dell’ulna), pterigium colli, infantilismo sessuale e bassa statura. Successivamente, grazie anche ad un più chiaro procedimento diagnostico basato sul riscontro delle anomalie cromosomiche, il quadro si è arricchito di altri segni ed oggi appare complesso, ma contraddistinto da elementi significativi, anche se caratterizzato da una variabilità clinica per la quale esso appare come una varietà di espressioni fenotipiche (vale a dire quadri con caratteristiche diverse), che sono in relazione con la mancanza in certi casi di un numero variabile di geni presenti nel braccio corto del cromosoma X. E’ da rilevare che in situazioni normali uno dei due cromosomi X viene inattivato, sia pure in maniera diversa nelle varie cellule, nel senso che in alcune si inattiva quello di origine materna, in altre quello di origine paterna, producendosi così una varietà di distribuzione che appare differente nei vari individui. Questo procedimento non vale per alcuni tessuti per le cellule dei quali è necessaria la presenza attiva di entrambi i cromosomi X. Nel complesso, anche se il quadro clinico presenta una ampia variabilità e non consente una singola semplice definizione, la sindrome di Turner si può ritenere contrassegnata da segni significativi:

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  • ipogonadismo con fenotipo femminile
  • bassa statura
  • malformazioni cardiache e renali
  • igroma cistico
  • linfedema nelle mani e nei piedi
  • dismorfismi (anomalie di vario tipo interessanti prevalentemente zone del capo o del volto, delle mani o segmenti scheletrici)

Alcuni segni, quale linfedema delle mani e dei piedi (22% dei casi), possono essere già presenti alla nascita. Fra i difetti linfatici è da citare la possibile presenza di un igroma cistico al quale si associa lassità della cute della base del collo, più frequente nelle neonate con questa sindrome. Prevalentemente localizzato nel capo o nel collo, l’igroma cistico, è una malformazione linfatica che provoca un tumore vascolare benigno. Esso può essere individuato in gravidanza con indagini ecografiche. L’igroma cistico può comparire anche dopo i due anni e tende per lo più a regredire spontaneamente. Successivamente possono essere presenti i segni interessanti il capo: quali collo corto (40%) per minori dimensioni delle vertebre cervicali, attaccatura bassa dei capelli (42%), orecchie prominenti e malformate, mandibola piccola (micrognazia)(60%) con affollamento dei denti, palpebre cadenti (ptosiche), palato alto e arcuato (38%), presenza di una piega agli angoli interni dei bordi delle palpebre (epicanto), nelle quali si può rilevare anche la tendenza delle estremità laterali ad essere rivolte verso il basso. Ai lati del collo si rileva pterigium colli (22%), che derivante da un difetto linfatico ed è un prolungamento della lassità della cute sopra descritta. Il cubito valgo si presenta on una frequenza del 47%. Nelle mani, le unghie sono spesso meno sviluppate del normale (ipoplasiche) e presentano una convessità accentuata (13%); possono essere rilevate una plica continua e trasversale del palmo e brevità del 4° metacarpo (37%). In alcuni casi si riscontra la cosiddetta malformazione di Madelung (7%), una sublussazione del polso dovuta alla mancata ossificazione di una parte dell’estremità del radio, dalla quale deriva incurvamento del radio e sublussazione dorsale dell’ulna. Il torace è ampio (torace a scudo) con distanza fra le areole mammarie che spesso sono di dimensioni ridotte. Questi segni, che aiutano ad indirizzare il sospetto diagnostico, tendono a presentarsi in maniera varia e possono essere poco evidenti e talora assenti, fino a realizzarsi un quadro di apparente normalità. Ne consegue che l’orientamento diagnostico viene spesso favorito, in età prepubere, da una bassa statura e, successivamente, dal ritardo della comparsa dei segni dello sviluppo sessuale.

La bassa statura (98%) rappresenta uno dei segni più tipici e più frequenti (presente in oltre il 95% dei casi) della Sindrome di Turner. E’ probabile che questo dato sia sovrastimato se si considera la possibilità che in molti casi la Sindrome di Turner sfugga alla diagnosi. La frequenza della bassa statura nella Sindrome di Turner appare, tuttavia, confermata nei casi nei quali la diagnosi era emersa in seguito ad un esame diretto dell’embrione (amniocentesi) e nei quali l’andamento dell’accrescimento era seguito regolarmente. Sebbene la lunghezza alla nascita venga riportata entro i valori normali, è possibile una situazione di neonato piccolo per l’età gestazionale. La lunghezza media nel neonato a termine è quindi inferiore alla norma di circa 2-2.5 cm. Il difetto di crescita si rende evidente già nei primi anni di vita. L’altezza media in questi soggetti viene riportata in valori progressivamente decrescenti a seconda dell’età: da - 0.7 DS della nascita, a - 1.6  DS a 1 anno, - 1.8 DS a 2 anni, -2 DS a 3 anni. Successivamente l’andamento dell’altezza segue il corso dello standard normale o è lievemente ridotto, con tendenza però ad allontanarsi gradualmente dalla curva dei livelli di riferimento della popolazione di appartenenza. L’altezza dei soggetti con Sindrome di Turner si colloca pertanto abitualmente sotto il 3° percentile, vale a dire fra i valori considerati  “bassa statura”. Successivamente si osserva che lo sbalzo della crescita è ritardato e comunque nettamente ridotto in corrispondenza dell’età nel corso della quale deve verificarsi lo sviluppo puberale. Ne consegue che le femmine adulte con Sindrome di Turner presentano di regola una statura nettamente inferiore alla norma, di circa 20 cm rispetto ai valori medi, oscillante fra 143 e 147 cm nella popolazione bianca,  variabile in base all’altezza dei genitori. Gli studi effettuati al riguardo non consentono di trarre dati sufficientemente attendibili, ma si ritiene che l’andamento dell’altezza dei soggetti con Sindrome di Turner non abbia risentito negli ultimi decenni dell’effetto del fenomeno conosciuto come “trend secolare”, in base al quale si è verificato un incremento, peraltro progressivamente ridotto, dell’altezza della popolazione. In sostanza una bassa statura è un elemento talmente importante nel quadro della Sindrome di Turner che rappresenta di per sé un’indicazione allo studio dei cromosomi quando sia presente nella femmina, anche in assenza dei segni caratteristici di dismorfismo. Allo scopo di consentire una valutazione adeguata, anche in rapporto con l’intervento terapeutico, sono oggi disponibili curve di accrescimento specificamente costruite sulla base dell’andamento della statura in soggetti Sindrome di Turner.

Recentemente, nella zona indicata Xp22 del cromosoma X, sono stati individuati geni coinvolti nei processi che regolano l’accrescimento staturale. L’assenza di uno di essi, indicato come SHOX (“short stature homeobox-containing gene”) e collocato anche nel cromosoma Y del maschio, è responsabile per oltre il 60% della bassa statura della Sindrome di Turner oltre che di alcune anomalie scheletriche.

In una percentuale di soggetti Sindrome di Turner, variabile da un terzo alla metà di essi, a seconda di quanto emerge dall’esame delle diverse casistiche, sono presenti difetti del cuore che richiedono un controllo cardiaco ripetuto nel tempo e rendono indicato l’esame ecocardiografico in tutti i casi. Si tratta per lo più di malformazioni della valvola bicuspide (o mitrale), dell’aorta (coartazione, stenosi) e del prolasso della mitrale. In età adulta è aumentato il rischio di aneurisma dissecante dell’aorta. Le malformazioni dell’aorta vengono riportate più di frequente fra i soggetti con presenza di pterigium colli.

Malformazioni renali sono descritte nel 50% dei soggetti con Sindrome di Turner e con aberrazione cromosomica tipica, vale a dire con assenza di un cromosoma X, ed in percentuale minore in quelli con aberrazioni cromosomiche di altro tipo. Si tratta di assenza di un rene, o del rilievo di rene collocato in sede pelvica o della presenza di rene a forma di ferro di cavallo, o di doppio uretere (il tubo che porta l’urina dai reni alla vescica) o di ostruzione al deflusso urinario. Spesso le pazienti Sindrome di Turner presentano infezioni urinarie ricorrenti.

La Sindrome di Turner è la forma più comune nelle femmine di ipogonadismo  ipergonadotropo, contraddistinto cioè da elevati livelli nel sangue di gonadotropine ipofisarie (ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante) che regolano lo sviluppo e le funzioni sessuali. Lo sviluppo sessuale viene comunemente riferito compromesso nel 95% dei casi con Sindrome di Turner con assenza della comparsa dei segni puberali nella maggior parte delle ragazze, anche se in una piccola percentuale è possibile osservare un certo grado di sviluppo del seno e in alcune anche la comparsa di cicli mestruali, peraltro spesso irregolari e con flussi ridotti. In studi condotti in Italia, un menarca spontaneo è stato riportato con una frequenza dell’ordine del 16% e molto più frequente (40%) nei casi con mosaicismo. E’ presente invece il pubarca, cioè la comparsa di peli in sede pubica, in età leggermente ritardata, anche se il movimento ormonale di origine surrenalica che la produce inizia tendenzialmente più presto di quello osservato nelle altre bambine. L’anomalia delle ovaie non esclude la possibilità che la loro presenza possa essere individuata con esame ecografico. Esse risultano infatti presenti in una percentuale variabile dal 25 al 45%, che è assai maggiore nei casi con mosaicismo. L’utero appare meno sviluppato e resta infantile in assenza di adeguata terapia.

Altre condizioni patologiche, descritte in questi soggetti, riguardano la possibilità di sviluppo di una intolleranza al glucosio (nel 50% dei casi), che può sfociare in un diabete non insulino-dipendente. Si possono verificare altre malattie autoimmuni o immunomediate quali ipotiroidismo con formazione di anticorpi antitiroide, artrite reumatoide giovanile o artrite psoriasica. Problemi gastrointestinali di varia natura tendono a presentarsi più frequentemente in età adulta con emorragie per angiomi (neoplasie benigne ricche di vasi sanguigni), malattia di Crohn (malattia infiammatoria cronica dell’intestino), epatite cronica e tumori del colon. Anomalie delle ossa, interessanti lo sterno, l’articolazione del gomito, scoliosi (11%), ma anche displasia congenita delle anche, ridotta mineralizzazione scheletrica appaiono più evidenti in età adulta. Particolare è la diffusione di formazione di nevi pigmentati (25%).

Lo sviluppo intellettivo è per lo più normale nella maggioranza dei soggetti con Sindrome di Turner. Fanno eccezione i rari casi che presentano una peculiare anomalia del cromosoma X che si presenta a forma di anello (46Xr). Questo può associarsi a un grave carenza dello sviluppo dell’intelligenza. Per il resto delle varie forme di anomalia del cromosoma X vengono segnalati i seguenti disturbi: ritardo dello sviluppo del linguaggio e, successivamente, deficit della percezione spaziale, della coordinazione visivo-motoria, o della capacità di adeguarsi allo svolgimento di funzioni particolarmente impegnative. Tipiche sono le difficoltà di apprendimento della matematica. Per contro la ragazze con Sindrome di Turner hanno una particolare predisposizione alla lettura. Nel complesso il loro livello intellettivo mostra un QI buono, anche se in molti casi si possono rilevare scarsa capacità di concentrazione e una certa iperattività che ostacolano in qualche misura l’apprendimento nel corso dei primi anni di scuola. Anche i rapporti sociali possono risultare difficili per alcune bambine con Sindrome di Turner per la scarsa autostima che può derivare dalla bassa statura e dai vari segni tipici della sindrome. In età adulta questi aspetti tendono a migliorare, ma possono emergere difficoltà nello svolgimento di certe funzioni, come la guida dell’auto.

Possono essere presenti sordità neurosensoriale, per difetto della percezione del suono al livello cerebrale, e una maggiore tendenza allo sviluppo di otiti medie bilaterali ricorrenti. Sotto il profilo del rapporto con il tipo di anomalia cromosomica, i soggetti con mosaicismo sono per lo più risparmiati da questi difetti. In particolare studi approfonditi in materia avrebbero messo in evidenza che nei casi con semplice assenza di un cromosoma X le ragazze mostrerebbero migliori prestazioni verbali ed operative quando il cromosoma presente è di origine paterna. Il confronto fra le funzioni cognitive delle ragazze con Sindrome di Turner  e quello delle ragazze con deficit di funzione dell’ovaio per altra causa indicherebbe che le caratteristiche delle anomale cognitive delle prime più che dal deficit estrogenico appaiono derivare direttamente dalle loro caratteristiche genetiche.

In età adulta, ledonne con Sindrome di Turner sono esposte a un certo numero di problemi medici, per i quali è necessario mantenere un controllo protratto nel tempo che consenta di intervenire precocemente onde limitarne le conseguenze e garantire una aspettativa di vita sufficientemente lunga. Secondo alcuni dati statistici la diagnosi di Sindrome di Turner viene fatta nel 10% dei casi in età adulta. Questo sembra verificarsi soprattutto nei casi nei quali uno sviluppo puberale apparentemente regolare è seguito nel tempo da amenorrea o da infertilità. Nella maturità si rendono evidenti le anomalie scheletriche, fra le quali,  oltre a quelle sopra descritte, sono da segnalare la sproporzione fra gli arti inferiori, più corti rispetto al tronco. Nella colonna cervicale le vertebre appaiono più piccole e da questo deriva il collo più corto. E’ da rilevare che tali anomalie in genere non comportano problemi di funzionamento. Il difetto dello sviluppo puberale provoca una riduzione del 25% del picco di massa ossea che si produce nel corso della seconda decade di vita. Non appare chiaro se questo dato sia frutto di un ritardo di maturazione scheletrica; resta però il fatto che in certe casistiche è riportato un aumento del rischio di fratture. Questo reperto trova vantaggio dal trattamento con GH e con la somministrazione sostitutiva di estrogeni anche se non si raggiunge una completa correzione. Amenorrea (in assenza di terapia estro-progestinica) ed infertilità caratterizzano la funzionalità sessuale della donna con Sindrome di Turner. In alcuni casi tuttavia è conservata la fertilità con gravidanze spontanee seppure infrequenti. Si tratta di donne con aberrazioni cromosomiche diverse dal cariotipo 45X.

Per quanto riguarda l’apparato cardiovascolare, accanto agli aspetti relativi alle malformazioni cardiache, sono da segnalare la tendenza all’ipertensione arteriosa e il maggior rischio di patologia a carico delle arterie del cuore (coronarie).

L’anoressia nervosa è descritta nella Sindrome di Turner con frequenza superiore a quella registrata nella popolazione di appartenenza e tende a comparire con l’inizio della terapia estroprogestinica.

Malgrado possibili problemi relativi al loro sviluppo intellettivo, la maggior parte delle donne con Sindrome di Turner mostrano la capacità di completare studi, di trovare impieghi raggiungendo nel complesso livelli di carriera anche superiori a quelli medi. Qualche difficoltà può emergere nella valutazione delle loro capacità relative ad instaurare rapporti sociali o relazioni di carattere sessuale, forse per una scarsa stima della propria immagine.

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