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Sintomatologia della Sindrome di Prader Willi

Sintomatologia della Sindrome di Prader Willi

Il quadro della Sindrome di Prader Willi è contraddistinto da ipotonia marcata presente fin dalla nascita, ritardo psicomotorio, deficit di apprendimento di entità varia, iperfagia ossessiva con conseguente obesità, ipogonadismo, tratti somatici tipici del volto del cranio e delle estremità (acromicria), bassa statura, tendenza allo sviluppo di diabete e problemi comportamentali. Questo quadro clinico descritto inizialmente da Prader e Willi si presenta arricchito da altri segni che lo rendono complesso e articolato.

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L'interessamento dello sviluppo neuromuscolare comporta durante la vita intrauterina riduzione dell'attività dei movimenti del feto dei quali la madre avverte minore frequenza ed intensità . Ad alterazioni della funzione dell'ipotalamo è attribuita la aumentata frequenza di parti prematuri. Il quadro dell'ipotonia si identifica in una riduzione del tono muscolare presente alla nascita indipendentemente dalla durata della vita intrauterina e talora così marcata che il neonato appare come una bambola di pezza (floppy infant nella descrizione in lingua inglese). Si associa una scarsa efficacia della suzione del latte che determina difficoltà nell'alimentazione e che in alcuni casi può richiedere la somministrazione del latte con sondino naso-gastrico (un tubicino fatto passare dal naso che arriva fino all'interno dello stomaco). Ne consegue un minore accrescimento in peso e in lunghezza nel corso del primo anno di vita. Il neonato tende inoltre a presentare un pianto anomalo di solito debole con note acute. L'ipotonia persiste per tutta l'età infantile con progressiva riduzione e si accompagna a ritardo psicomotorio evidente nei primi 2-3 anni. Successivamente si rendono manifesti un certo grado di ritardo mentale di solito non grave problemi del linguaggio per difficoltà nell'articolare le parole della scrittura e del rendimento scolastico in genere specie per quanto riguarda gli aspetti relativi all'apprendimento dell'aritmetica. Mancano invece chiari segni di danno neuromuscolare. I soggetti con Sindrome di Prader Willi hanno un'instabilità termica che si manifesta con ampie anomale oscillazioni della loro temperatura corporeaed un'elevata soglia al dolore; sono portati a stuzzicarsi continuamente la cute la sottigliezza della quale favorisce sul viso e sugli arti lesioni (skin-picking) che possono infettarsi. Col tempo in particolare in età adolescenziale compaiono turbe caratteriali (ipereccitabilità emotività aggressività caparbietà accessi di collera fobie accenno a tratti autistici) che rendono difficile l'inserimento nel contesto sociale anche per la tendenza alla depressione e per la difficoltà ad instaurare e mantenere rapporti interpersonali. Questi problemi si traducono in età adulta in incapacità a mantenere una vita indipendente e in scarsa possibilità di impiego che peraltro è di solito limitato a compiti di modesto livello. Il tutto appare in larga misura dipendente dall'aspetto fisico dall'impellente necessità di assumere cibo con le conseguenze derivanti dallo stato di obesità dall'immaturità sessuale e da limitazioni nello sviluppo cognitivo. Disturbi del ritmo sonno-veglia sono presenti con apnee notturne che in parte sono attribuite alla ridotta funzione respiratoria e ad una minore ampiezza del faringe e possono rappresentare condizione di rischio per la vita.

A turbe ipotalamiche è attribuita l'iperfagia che si rende sempre più manifesta dopo i primi anni determinando in breve tempo un'obesità che rappresenta una delle caratteristiche del quadro della Sindrome di Prader Willi. Tipica è anche la distribuzione del grasso sottocutaneo maggiormente rappresentato negli arti inferiori e nelle regioni dell'addome e dei fianchi. L'accumulo di adipe viscerale è invece più limitato di quello che si osserva in molti soggetti con obesità semplice. La tendenza a sviluppare obesità è favorita anche dalla peculiare composizione corporea di questi soggetti che hanno uno sviluppo prevalente del tessuto adiposo corrispondente anche ad oltre il 40% della massa corporea totale mentre la massa muscolare mostra limitazioni che si aggravano con l'età . Dal momento che il muscolo è attivo dal punto di vista energetico ne deriva uno squilibrio con minore consumo calorico che aggrava l'eccesso nutritivo. E' stato osservato che questi soggetti hanno un dispendio energetico ridotto fino al 50% rispetto a quello di soggetti con obesità semplice. La ricerca del cibo tende con l'età a manifestarsi sempre più impellente diventando ossessiva tanto che il furto del cibo rappresenta un comportamento abituale. Tutto ciò rende difficile ogni approccio alla correzione dietetica ed educativa anche perché i tentativi di imporre limitazioni alimentari provocano violente reazioni di aggressività . L'obesità rappresenta un fattore importante nel favorire le turbe metaboliche che caratterizzano questa sindrome per la tendenza agli squilibri dei lipidi plasmatici e alla ridotta tolleranza agli zuccheri con frequente comparsa anche precoce di diabete insulino-indipendente. Come conseguenza dell'insufficienza respiratoria e dei problemi cardiovascolari quali ipertensione o patologia coronaria che si presentano in età adulta la Sindrome di Prader Willi è considerata quella che più comunemente provoca un'obesità rischiosa per la vita. Sotto questo aspetto sono da segnalare le complicanze che possono verificarsi in seguito all'assunzione di grandi quantità di cibo. Sono stati segnalati casi di rottura dello stomaco. Nel controllo di questi soggetti appare quindi necessaria una valutazione accurata della composizione corporea associata a quella dello stato generale di eccesso ponderale. Poiché il semplice rapporto peso/altezza non consente di valutare la distribuzione delle percentuali delle masse grassa e magra è utile il ricorso a metodi più idonei quali l'impiego dell'analisi bioimpedensiometrica o meglio ancora della DEXA (Dual-emission X-ray absorptiometry: densitometria assiale ai raggi X un esame che si usa per misurare tra l'altro la calcificazione delle ossa).

Nello studio dei meccanismi che provocano l'iperfagia e l'obesità nei soggetti con Sindrome di Prader Willi il danno genetico a carico delle strutture ipotalamiche appare fondamentale. Esistono tuttavia numerosi fattori sotto forma di proteine prodotte in diverse sedi che partecipano alla regolazione dello stato nutritivo sia intervenendo sui processi di assunzione di cibo e sul senso di sazietà sia sulle regolazioni metaboliche. Fra i fattori di questo tipo studiati nei soggetti con Sindrome di Prader Willi un cenno particolare merita la grelina prodotta nello stomaco che contribuisce fra l'altro ad evocare il senso di fame. Nei soggetti Sindrome di Prader Willi che ancora non hanno sviluppato obesità la grelina presenta una concentrazione nel sangue che in media appare analoga a quella dei bambini considerati come gruppo di controllo; ma in un elevato numero di casi i valori si collocano ai livelli più alti. Ciò potrebbe essere provocato dallo scarso apporto alimentare nel corso dei primi mesi di vita. Alla persistenza dei valori elevati di questo fattore nel sangue potrebbe essere attribuita in parte l'iperfagia. Sono tuttavia necessari altri studi per chiarire il ruolo della grelina nell'origine dell'obesità dei soggetti Sindrome di Prader Willi. Allo stato attuale un suo intervento significativo sullo sviluppo delle anomalie dell'alimentazione non appare giustificato dal momento che farmaci quale la somatostatina capaci di frenarne la sintesi risultano ininfluenti sul comportamento alimentare dei soggetti Sindrome di Prader Willi. Dati recenti indicherebbero invece che un'irregolare produzione di grelina potrebbe svolgere un ruolo nello sviluppo dell'intolleranza al glucosio vale a dire di un'alterata capacità dei tessuti di utilizzare lo zucchero del sangue In entrambi i sessi la maturazione sessuale tende ad essere scarsa od assente. Nel maschio ciò può evidenziarsi precocemente per la presenza di un criptorchidismo bilaterale cioè della mancata discesa dei testicoli nel sacco dello scroto. Se presenti i testicoli appaiono piccoli. Ridotta è pure la dimensione dello scroto e del pene. Nelle femmine sono di solito le piccole labbra e il clitoride a presentarsi ridotti. Il difetto dello sviluppo sessuale è conseguenza di un ipogonadismo ipogonadotropo contraddistinto dal difetto di sintesi degli ormoni prodotti dall'ipofisi che stimolano lo sviluppo e la funzione dell'ovaio nella femmina e del testicolo nel maschio che si definiscono gonadotropine. Tale difetto dipende da alterata funzione ipotalamica. Sono prevalentemente interessati i segni del cosiddetto gonadarca vale a dire lo sviluppo dei testicoli nel maschio e dell'ovaio nella femmina. In qualche caso specie nel maschio può presentarsi con i caratteri dell'ipogonadismo ipergonadotropo cioé con aumentata produzione ipofisaria di gonadotropine secondaria per lo più al criptorchidismo. Gli esami istologici effettuati nei testicoli di alcuni soggetti hanno messo in evidenza alterazioni dei tubuli seminiferi con una disgenesia testicolare che si presenta con scarsa produzione di spermatozoi. Il cromosoma 15 porta sul braccio lungo un gene specifico che svolge un ruolo importante nello sviluppo della produzione di spermatozoi. Il difetto dello sviluppo puberale nel maschio con Sindrome di Prader Willi appare quindi legato a due ordini di fattori: un deficit alto al livello dell'ipotalamo che non consente di mettere in moto il processo dello sviluppo puberale e anomalie testicolari di natura genetica che compromettono la fertilità . Il maschio può presentare un temporaneo aumento dei livelli plasmatici di testosterone descritto come una minipubertà ai quali si associa qualche accenno allo sviluppo puberale che tuttavia solo in rari casi mostra un completamento. Anche nella femmina è possibile un accenno allo sviluppo puberale; un ingrossamento modesto del seno può essere presente per effetto degli ormoni surrenalici che in quella sede vengono trasformati in estrogeni. Questo reperto può essere tuttavia difficilmente valutabile data la presenza di adipe. La mancanza di mestruazioni si osserva nel 30% delle femmine con Sindrome di Prader Willi; nel rimanente 70% è possibile un loro inizio anche se ritardato con successivi cicli mestruali scarsi e irregolari. I soggetti con Sindrome di Prader Willi non sono fertili. Le segnalazioni di donne con Sindrome di Prader Willi che hanno dato alla luce un figlio sono assai limitate e sembrano presentare il rischio di anomalie cromosomiche nel prodotto del concepimento. L'adrenarca vale a dire la componente dello sviluppo sessuale dipendente dalla funzione surrenalica e che si esprime prevalentemente nel regolare lo sviluppo della peluria al pube ed alle ascelle delle ghiandole sebacee e di altri caratteri secondari si presenta in epoca fisiologica o anche prematuramente. I peli sono presenti pertanto al pube e alle ascelle mentre nei maschi è assente o molto scarso lo sviluppo della barba ed è poco evidente il cambiamento della voce.

Aspetti peculiari riguardano lo sviluppo scheletrico che tende a favorire anomalie della colonna vertebrale (scoliosi) e delle articolazioni del ginocchio in parte legate all'eccesso ponderale. Le mani e i piedi sono piccoli (acromicria). La mineralizzazione scheletrica è inferiore a quella dei soggetti di pari età magri o obesi. Un dato tipico della Sindrome di Prader Willi è il ritardo dell'accrescimento della statura che comporta un'altezza ridotta anche in età adulta. Per valutare questo dato in età infantile si fa uso di specifiche tabelle che riportano standard di crescita dei soggetti con questa sindrome. Le difficoltà dell'assunzione di cibo dei primi mesi di vita possono comportare ritardi di accrescimento sensibili nel corso del primo anno. Successivamente fino ai 10-12 anni a seconda del sesso l'altezza media di questi soggetti tende a collocarsi intorno al 10° percentile (corrisponde al valore dell'altezza al di sotto della quale sono compresi i valori del dieci per cento della popolazione di riferimento). La mancanza dello sbalzo della crescita cioè dell'accelerazione della velocità di accrescimento annuo caratteristico dello sviluppo puberale porta ad un declino ulteriore dell'altezza in età adulta per la quale vengono riferite altezze medie variabili pari a 160 cm nei maschi e 149-150 cm nelle femmine. Le casistiche studiate sono pertanto contraddistinte da risultati che pongono in risalto il contrasto fra peso ed altezza: mentre il primo si presenta fortemente aumentato rispetto a quello della popolazione di riferimento della stessa età collocandosi al 95° percentile ed oltre o mostrando un eccesso del 100% rispetto all'altezza questa si colloca su percentili vicini al 10° o inferiori ad esso. Questo contrasto fra peso e altezza non si rileva nei bambini con obesità semplice i quali accanto all'aumento ponderale tendono anche a mostrare una crescita più accelerata rispetto alla norma. Nell'andamento della crescita dei soggetti con Sindrome di Prader Willi vengono talora segnalati fasi di forte rallentamento o di arresto in rapporto talora con impostazioni dietetiche ipocaloriche aventi lo scopo di correggere lo stato di obesità ; per contro un miglioramento della velocità di crescita è segnalato in rapporto con l'incremento dell'obesità . Questi reperti tuttavia provengono da osservazioni fatte in epoca nella quale non era stato ancora impiegato l'uso dell'ormone della crescita (GH).

Caratteristici sono i tratti somatici del volto: gli occhi sono a mandorla (o a diamante) per lo più con rima antimongoloide (cioè con gli angoli laterali rivolti verso il basso) la radice del naso è prominente la bocca è piccola con angoli rivolti verso il basso e il labbro superiore è sottile. Possono essere presenti anomalie oculari per forme di strabismo e miopia. Il cranio presenta dolicocefalia nel corso dei primi anni con fronte alta e diametro bifrontale ristretto. Infine vale ricordare la salivazione con produzione di una saliva densa e vischiosa che favorisce la formazione di croste agli angoli della bocca e si associa a carie dentarie e ad alterazioni dello smalto dei denti.

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