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Aspetti endocrini della Sindrome di Klinefelter

La Sindrome di Klinefelter (SK) costituisce un esempio tipico di carenza della funzione degli organi genitali (gonadi) maschili dovuta all’inadeguata produzione degli ormoni che ne dovrebbero regolare l’attività, gli ormoni gonadotropi o gonadotropine, per questo si definisce: ipogonadismo ipergonadotropo. La Sindrome di Klinefelter si determina per la presenza, nel corredo cromosomico dell’individuo, di almeno un cromosoma X in più (cromosoma sopranumerario) che porta il numero dei cromosomi (il cariotipo) da 46 a 47, con una serie di cromosomi sessuali XXY, invece della normale coppia XY. Tale alterazione genetica si definisce anche, in generale, aneuploidia. Studi epidemiologici realizzati in diversi paesi e popolazioni hanno permesso di rilevare una frequenza della Sindrome di Klinefelter di 152 casi per 100.000 soggetti di sesso maschile pari a 1/660 nati (Bojesen et al, 2003; Abramsky  et al, 1997; Nielsen et al, 1990; Swerdlow et al, 2005).

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Quindi la Sindrome di Klinefelter risulta la forma più frequente di alterazione dei cromosomi sessuali in uomini con difetti della funzione riproduttiva. Infatti, il 10-15% degli uomini nei quali manca la produzione degli spermatozoi, definiti anche azoospermici, ha la Sindrome di Klinefelter ed essa è la forma più comune di ipogonadismo da causa genetica. Il fenotipo è il modo in cui si manifesta un’alterazione genetica, il fenotipo della Sindrome di Klinefelter è molto variabile e può dipendere da diversi fattori, in quanto altre alterazioni dei geni o difetti dei meccanismi ormonali possono associarsi alla presenza del cromosoma X sopranumerario. Per la valutazione degli aspetti endocrini caratteristici della Sindrome di Klinefelter, bisogna tenere conto della fase della vita nella quale il soggetto viene studiato. Normalmente, i neonati con Sindrome di Klinefelter non presentano alterazioni della funzione endocrina, ma in alcuni casi, sono state descritte alterazioni degli organi genitali come: malformazioni dello scroto (scroto bifido), mancata discesa dei testicoli nello scroto (criptorchidismo) (Girardin et al, 2009), pene di piccole dimensioni (ipospadia) ed ernia inguinale (Lee et al., 2007 MHR) e gradi variabili di riduzione del tono muscolare (Zeger et al, 2008). Dati contrastanti riguardano i livelli ormonali osservabili: il testosterone (T) nel sangue è risultato più basso in neonati di 3 mesi con Sindrome di Klinefelter rispetto ai controlli (Lahlou et al 2004), ma, più recentemente, Aksglaede e collaboratori (2007), in soggetti della stessa età, hanno trovato valori alti o normali di T ed elevati livelli di ormone follicolo stimolante (FSH) e luteinizzante (LH), le due gonadotropine. Si calcola che solamente il 10% dei casi di Sindrome di Klinefelter viene diagnosticato prima della pubertà (Bojesen et al, 2003), perché il fenotipo presenta manifestazioni particolarmente evidenti o per una grave difficoltà nell’apprendimento della lettura (dislessia) e/o difficoltà nella resa a scuola (Ratcliffe et al, 1999). Per quanto concerne i dati ormonali in ragazzi con Sindrome di Klinefelter che non hanno ancora raggiunto la pubertà, viene documentata una sostanziale normalità dei valori di T, FSH, LH ed inibina B (InhB) (Topper e al, 1982; Salbenblatt et al, 1985; Christianensen et al, 2003; Wikstrom et al, 2006 ). In questa fase, per quanto attiene alla struttura dei tessuti in esso contenuti, il testicolo mostra tubuli che producono gli spermatozoi (tubuli seminiferi) ben conservati, ma con una riduzione delle cellule dalle quali gli spermatozoi si sviluppano (cellule germinali), mentre la densità di altri tipi di cellule, come cellule di Sertoli e di Leydig, è normale. La maggior parte dei pazienti con questo tipo di aneuploidia, entra spontaneamente nella pubertà, ma in presenza di uno stadio intermedio del difetto si può assistere ad un rallentamento della maturazione dei testicoli con definitivo arresto o lieve regressione della loro crescita. Con un apposito strumento, denominato orchidometro di Prader, in questi soggetti si può rilevare un volume di 2-4 ml rispetto ad un intervallo di normalità, per quell’età, di 8-12 ml. Contemporaneamente, la crescita dei peli pubici e l’aumento di dimensioni del pene risultano normali in molti ragazzi. Durante la pubertà, dopo un fisiologico iniziale incremento, la concentrazione di T tende a stabilizzarsi su valori medio-bassi, rispetto all’intervallo di normalità (Topper  et al 1982; Salbenblatt  et al 1985; Wikstrom  et al 2006; Aksglaede  et al, 2008). In questa fase, lo studio dei livelli degli ormoni risulta decisivo per cogliere le alterazioni delle gonadi. Nei ragazzi normali, i livelli dell’ormone inibina B (InhB) riflettono l’efficienza dei tubuli seminiferi all’interno dei quali inizia la maturazione degli spermatozoi (spermatogenesi). Dalla tarda età pre-puberale e nella prima fase della pubertà l’InhB inizia ad aumentare insieme all’FSH. Nelle fasi intermedie della maturazione puberale (G3/G4), con il completamento della spermatogenesi, si instaura una relazione inversa tra l’InhB e l’FSH (Radicioni et al, 2005). Seguendo negli anni ragazzi con Sindrome di Klinefelter, si è rilevato che prima della pubertà i valori dell’InhB sono sovrapponibili a quelli dei coetanei normali, ma dopo circa 12 mesi dall’inizio della maturazione puberale l’InhB subisce un profondo decremento con un contemporaneo aumento dell’FSH che è significativamente più elevato, rispetto al gruppo dei soggetti normali (Christianensen P et al, 2003). Durante la maturazione dei testicoli, la sintesi dell’InhB dipende anche dalle cellule che provvedono alla spermatogenesi (Andersson et al, 1998), quindi, il decremento dell’ InhB in questa fase dimostra il danno irreversibile verificatosi a carico dei tessuti che dovrebbero determinare la spermatogenesi e giustifica l’azoospermia frequentemente presente nei pazienti con Sindrome di Klinefelter. I livelli di estradiolo (E2), l’ormone che promuove lo sviluppo dei caratteri sessuali femminili, sono spesso elevati dall’inizio della pubertà e spiegano il frequente riscontro di ginecomastia (Salbenblatt  et al, 1985; Wikstrom et al, 2006); la ginecomastia è l’anomalo sviluppo delle mammelle che si può verificare nei maschi. Conseguentemente, dalla pubertà il rapporto fra E2 e T tende ad aumentare, anche se i livelli della proteina che lega gli ormoni sessuali (in inglese sex hormone binding globulin: SHBG) tendono fisiologicamente a decrescere (Wikstrom et al, 2006). In questa fase si determina l’ipogonadismo ipergonadotropo perché aumenta la secrezione di entrambe le gonadotropine prodotte dall’ipofisi (FSH ed LH) (Salbenblatt et al, 1985; Wikstrom et al, 2006; Ratcliffe et al, 1986). Si noti che l’incremento dell’FSH è certamente più precoce e più evidente rispetto all’FSH. Molti pazienti diagnosticati in età adulta consultano l’endocrinologo perchè affetti da infertilità e/o da ipogonadismo. In accordo con i dati della letteratura scientifica, i pazienti adulti con Sindrome di Klinefelter, mostrano valori di T inferiori al valore minimo della norma in una percentuale variabile tra 65% e 85%; peraltro, alcuni soggetti presentano valori nell’ambito della normalità. Le gonadotropine, in particolare l’FSH, risultano costantemente elevate (Smith et al, 1998; Kamischke et al, 2003). Nel 2004, su Lancet, sono stati pubblicati i dati del gruppo tedesco di Nieschlag su una casistica molto ampia: il 63% (118 su 186 pazienti KS analizzati) mostrava un ipogonadismo con valori di T inferiori a 12 nmol/L. E2 e SHBG sono risultati superiori alla norma in molti pazienti (Lanfranco et al, 2004) e l’InhB è risultata talmente bassa da non essere dosabile a dimostrazione della compromissione della spermatogenesi (Christianensen et al, 2003; Anawalt et al, 2006; Klingmuller et al, 1997).

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