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Sindrome adrenogenitale

Sindrome adrenogenitale

La sindrome adrenogenitale (SAG), definita e conosciuta anche con il termine iperplasia surrenalica congenita, rappresenta un insieme di quadri clinici a diversa presentazione caratterizzati da alterazioni genetiche che si trasmettono per via autosomica recessiva, cioè si manifesta in soggetti i cui genitori sono inconsapevolmente portatori in maniera asintomatica di un gene alterato per la sintesi di enzimi surrenalici, fondamentali per la sintesi sia di cortisolo sia di aldosterone e androgeni.

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I soggetti affetti, pertanto, portano tutti e due i geni che presentano un deficit che quindi si esprime con un’anomala produzione dell’enzima. I geni implicati nell’etiopatogenesi della malattia sono diversi, ma il gene più frequentemente alterato (nel 90-95% dei casi) è quello che codifica per la 21-idrossilasi, implicato nella sintesi sia di cortisolo che di aldosterone. A seconda dell’entità dell’alterazione del gene si avrà una diversa incidenza della patologia, oltre che della manifestazione clinica.

In termini epidemiologici, si può affermare che il deficit della 21-idrossilasi è eterogeneo e si presenta con diverse espressioni fenotipiche:

  • il deficit classico ha un’incidenza di 1:16.000 nati, benché possa manifestarsi con una più alta incidenza in popolazioni che vivono isolate nelle quali è frequente il concepimento di soggetti affetti da genitori portatori o anche affetti. Citiamo come riferimento storico: 1:280 nati tra gli Yupik Eskimos dell’Alaska e 1:2100 nell’isola di La Reunion (Oceano Indiano);
  • la forma non classica è molto più frequente e si ritrova già nell’1% della popolazione bianca. L’incidenza tra gli ebrei Askenazi è di 1:27.

In questi anni studi condotti sulla popolazione siciliana hanno permesso di stimare un’incidenza di 1:180 nati. Questi dati fanno dunque comprendere quanto sia frequente la sindrome adrenogenitale nella popolazione mondiale, anche se l’espressione genica è diversa essendo presenti molte mutazioni diverse del gene.

Cause

Come sappiamo la patologia ha una eterogeneità di cause legate alla complessità dei meccanismi che regolano la formazione del cortisolo, degli androgeni e dell’aldosterone surrenalici partendo dal substrato comune che è il cortisolo.

Cerchiamo di semplificare il concetto: nelle cellule della corteccia surrenalica, ossia la parte più superficiale, il colesterolo, tramite una cascata di trasformazioni determinate dagli enzimi, ossia proteine capaci di trasformare una sostanza in un’altra tramite una reazione biochimica, viene trasformato nei prodotti finiti quali il cortisolo, l’aldosterone e gli androgeni. Quando uno di questi enzimi è totalmente o parzialmente assente, si produrrà un eccesso di sostanza che deve essere trasformata e una carenza di prodotto finito. Succede anche qualcos’altr: visto che queste vie di sintesi sono intrecciate tra loro, la carenza di un enzima porterà alla carenza di un prodotto finito (ad es. il cortisolo) e all’eccesso di altri (per esempio gli androgeni).

L’enzima maggiormente ma non esclusivamente implicato è la 21-idrossilasi, la cui carenza determinerà appunto un deficit di cortisolo e di aldosterone (nelle forme più gravi dette “con perdita di sali”) ed un eccesso di androgeni, al punto tale che nei feti femmina può determinare vari livelli di androgenizzazione fino alla formazione di veri e propri genitali ambigui, che in passato hanno determinato qualche errore nell’attribuzione del sesso.

La gravità del quadro clinico è naturalmente correlata al tipo di mutazione che riguarda il gene e alla conseguente formazione di una 21-idrossilasi più o meno funzionante.  

Sintomi

La clinica della SAG è varia e la sua variabilità dipende dalla quantità e dall’attività residua dell’enzima 21-idrossilasi.

Nella forma classica, che si manifesta già alla nascita a causa della mancanza quasi totale dell’enzima, può aversi una forma potenzialmente fatale che si definisce “con perdita di sali” dove a causa della concomitante ridotta sintesi di cortisolo e aldosterone i neonati vanno incontro a un grave quadro di disidratazione e ipovolemia, che può portare fino allo shock ipovolemico se non prontamente riconosciuto. Nella forma “senza perdita di sali” il deficit enzimatico è meno grave, l’aldosterone viene sintetizzato normalmente per cui i neonati hanno un corretto bilancio idro-elettrolitico e si hanno una carenza quasi esclusiva di cortisolo e un’importante virilizzazione fetale.

La forma non classica può avere svariate manifestazioni, di solito molto meno gravi e che riguardano soprattutto l’iperandrogenismo che si manifesta in maniera diversa a seconda del sesso fetale. I soggetti nati femmina possono presentare vari livelli di androgenizzazione fino a vere malformazioni dei genitali che assumono aspetto ambiguo, somigliando le grandi labbra a testicoli non ben conformati e il clitoride ingrossato a un pene. I feti maschio presentano invece quadri di ipertrofia e iperpigmentazione scrotale che possono giungere per l’eccesso di androgeni, fino alla pubertà precoce (cioè pubertà che si manifesta già prima del previsto) che può insorgere a un’età compresa tra i 3 e i 6 anni.

Terapia

La terapia della SAG è varia e la sua variabilità dipende dal tipo e dalla quantità di deficit enzimatico, infatti estremamente variabili nel mondo sono il numero delle mutazioni e la correlazione tra genotipo e fenotipo.

Nella forma classica “con perdita di sali” il trattamento deve essere tempestivo perché la prognosi, se la patologia non è riconosciuta e trattata, è infausta per shock ipovolemico. La terapia è sostitutiva e indispensabile per la vita e richiede trattamento cronico con idrocortisone e mineralcorticoidi. Nella forma “senza perdita di sali” il deficit enzimatico è meno grave, l’aldosterone viene sintetizzato normalmente per cui la terapia richiede solo il trattamento cronico con idrocortisone che va adeguato in base al peso corporeo e ai vari periodi della vita. Per i neonati con virilizzazione la terapia è chirurgica e serve a correggere l’anomalia dei genitali e determinare la corretta attribuzione del sesso cromosomico.

Nelle forme non classiche di solito i maschi non richiedono alcun trattamento, a meno che non presentino pubertà precoce. Nei casi non trattati periodicamente va eseguita un’ecografia testicolare per l’eventuale riscontro di “adrenal rests” cioè residui di tessuto surrenalico che possono alterare il funzionamento testicolare soprattutto in età fertile. Le femmine possono essere trattate con varie terapie a seconda dei vari gradi di iperandrogenismo. Si può utilizzare un estro-progestinico con attività antiandrogena o se non vi sono irregolarità mestruali si può utilizzare un antiandrogeno puro quale lo spironolattone o la flutamide che, pur essendo farmaci molto efficaci su acne, irsutismo e seborrea sono anche off-label per cui va richiesto il consenso informato da parte della paziente.

Un particolare cenno merita la terapia prenatale riservata a tutte le famiglie affette, in cui la somministrazione di glucocorticoidi alle donne in gravidanza che presentano feti affetti di sesso femminile evita la virilizzazione dei genitali del feto. Se dopo l’esecuzione della villocentesi il feto è femmina ed è affetto la terapia viene portata avanti per tutta la gravidanza. Se il feto è maschio o una femmina non affetta, il trattamento della madre viene sospeso. Consideriamo l’importanza di questo trattamento che ha ridotto drasticamente l’incidenza di virilizzazione dei feti femmina e tutte le implicazioni chirurgiche e psicologiche connesse.

Marianna Bono - U.O.S. Endocrinologia Pediatrica, Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello, Palermo

Bibliografia di riferimento

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