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Causa e meccanismi di sviluppo della Sclerosi Laterale Amiotrofica

Causa e meccanismi di sviluppo della Sclerosi Laterale Amiotrofica

Non è stata individuata la causa della sclerosi laterale amiotrofica e le informazioni finora acquisite indicano che lo sviluppo della malattia va posta in relazione con la presenza concomitante di fattori genetici e ambientali.

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Predisposizione genetica

Si ritiene che le mutazioni di oltre 35 geni possano predisporre allo sviluppo della malattia e questo rende la sclerosi laterale amiotrofica la patologia con il più elevato numero di geni associati allo sviluppo, ma rende anche molto complessa la definizione delle relazioni fra mutazioni e comparsa della condizione. Inoltre, come per altre malattie, le mutazioni non sono del tutto specifiche, in quanto si rilevano anche in persone che non sviluppano la malattia nel corso della loro vita. Ciò dipende da un meccanismo genetico denominato “penetranza incompleta”. D’altra parte, l’individuazione delle mutazioni in ogni singolo malato è importante, perché permette di definire sottogruppi di soggetti nei quali porre in relazione l’alterazione genetica con quadro clinico, evoluzione e altri aspetti della patologia. Inoltre, poiché identificare la mutazione vuol dire comprendere qual è la proteina mancante o alterata a causa della mutazione stessa, si possono studiare cure mirate a compensare tale alterazione. Lo studio della genetica della sclerosi laterale amiotrofica ha permesso di individuare le mutazioni più frequenti, rispettivamente, nella forma sporadica e in quella familiare, e anche quelle condivise con un’altra malattia denominata demenza frontotemporale. I ricercatori si aspetano progressi, nella conoscenza dei meccanismi di sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica, da questo specifico settore di ricerca.

Fattori ambientali

Per lungo tempo sono stati considerati fattori di rischio di sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica i contatti abituali con alcuni metalli o con i diserbanti, ma le valutazioni eseguite non hanno fornito evidenze conclusive.

Strutture coinvolte

La denominazione “malattia del motoneurone” indica chiaramente che il meccanismo di base della malattia consiste in danni degenerativi a carico dei motoneuroni. Il motoneurone è una cellula del sistema nervoso, localizzata nella corteccia cerebrale e in aree del midollo spinale denominate corna anteriori, che trasmettono gli stimoli alle fibre muscolari che permettono i movimenti. Si distinguono due tipi di motoneuroni: gli alfa e i gamma. I motoneuroni alfa hanno diametro maggiore e trasmettono stimoli a un numero variabile di fibre muscolari striate. Queste ultime sono la struttura di base dei muscoli che permettono i movimenti. I motoneuroni gamma hanno dimensioni minori e stimolano, in particolare, la contrazione di specifiche fibre muscolari presenti in strutture denominate fusi neuromuscolari. Tale stimolazione, aumenta la sensibilità di un recettore che misura quanto viene stirato il muscolo nel quale è situato. Perciò i motoneuroni gamma giocano un ruolo essenziale in un meccanismo, definito riflesso miotattico, che, a sua volta è indispensabile per il controllo della posizione dell’individuo, rispetto alla forza di gravità. Oltre che in alfa e gamma, i motoneuroni sono classificati in motoneuroni corticali, o primi motoneuroni, e secondi motoneuroni. I primi sono situati nella corteccia cerebrale e trasmettono lo stimolo nervoso attraverso fibre che dal cervello raggiungono il midollo spinale, mentre i secondi conducono il segnale da tale struttura fino ai muscoli.

Meccanismi di danno

Ne sono stati individuati diversi. Uno dei più rilevanti è la tendenza a un accumulo di proteine all’interno dei motoneuroni, che contribuirebbe a danneggiarli. Fra le proteine alle quali è stato attribuito tale effetto, c’è quella denominata TDP43, la SOD1, nei soggetti con mutazione del gene SOD1 e la FUS in quelli con mutazione del gene omonimo. L’accumulo di queste e altre molecole, potenzialmente dannose per i motoneuroni, avverrebbe per inadeguatezza dei meccanismi di “smaltimento” di queste sostanze. Il mancato o insufficiente smaltimento riguarderebbe anche i radicali liberi, che determinano lo stress ossidativo. L’accumulo di molecole tossiche, oltre a danneggiare la cellula in toto, creerebbe in particolare alterazioni anche carico dei mitocondri, che sono componenti indispensabili per il mantenimento dell’efficienza della cellula e per la sua sopravvivenza. Un altro meccanismo rilevato è quello dell’infiammazione che coinvolge le cellule della glia, ma non è chiaro se esso sia una causa o una conseguenza delle alterazioni dei motoneuroni. Oltre a modificazioni del trasporto di sostanze lungo gli assoni e alla carenza di fattori di crescita, che servono a mantenere integre e a sviluppare le strutture delle quali fanno parte i motoneuroni, ha assunto un particolare rilievo, come meccanismo che provoca la degenerazione di queste cellule, l’eccesso di glutammato. Il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose come mediatore ed eccessive concentrazioni di questa molecola determinano un’alterazione della funzione e della struttura dei motoneuroni. La neurodegenerazione della sclerosi laterale amiotrofica danneggia sia i primi, che i secondi motoneuroni. Le alterazioni a carico di queste cellule, che portano alla loro distruzione, si sviluppano nel corso di mesi o di anni.

Nella sezione Sclerosi Laterale Amiotrofica sezione troverete:

Tommaso Sacco

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